Alquinilación y alquilación ennatioselectivas de iminas cíclicas

Resum

Mirando la base de datos de la FDA, se observa que casi 60% de los fármacos formados por moléculas pequeñas contienen al mínimo un heterociclo nitrogenado. Además, en muchos de los casos, se puede encontrar un estereocentro (terciario o cuaternario) en el carbono en la posición α al nitrógeno. Una de las maneras de obtener este tipo de compuestos es por una adición nucleofílica enantioselectiva de reactivos organometalicos a iminas cíclicas, lo cual se supone un gran desafío por la baja reactividad del carbono azometínico. En esta Tesis, se ha llevado a cabo la adición enantioselectiva de alquinos terminales a iminas cíclicas de tipo 2,2-dióxido benzoxatiazinas. La reacción fue catalizada por un complejo formado por Me2Zn y el ligando (R)-VAPOL, obteniendo las aminas propargílicas quirales correspondientes con rendimientos altos (hasta 93%) y buenos excesos enantioméricos (hasta 87%). Estos resultados no fueron suficientemente satisfactorios y se quería evitar el uso de un ligando caro como (R)-VAPOL, por lo tanto se estudió la misma reacción bajo diferentes condiciones de reacción. El uso de (S)-bis(3,5-bis(trifluorometil)fenil)(pirrolidin-2-il)metanol, un ligando más barato, en el complejo con Me2Zn permitió la síntesis de las aminas propargílicas quirales correspondientes con rendimientos altos (hasta 97%) y enantioselectividades más elevadas (hasta 97% ee). Se pudo llevar a cabo varias transformaciones sintéticas de los productos finales, como la reducción del triple enlace y la desprotección de la amina, manteniendo la pureza óptica, demostrando la versatilidad sintética de estos compuestos. Las dibenzo[b,f][1,4]oxazepinas son otro tipo de iminas cíclicas interesantes. Estas iminas se usaron en el estudio de la alquilación enantioselectiva con Et2Zn, catalizado por un complejo de (R)-VAPOL-Zn(II). Se obtuvo los derivados quirales de 11-etil-10,11dihidrobenzo[b,f][1,4]oxazepina con buenos rendimientos (25-76%) y enantioselectividades moderadas (34-70% ee). La reacción enantioselectiva de aza-Reformatsky de iminas cíclicas es otra manera de obtener heterociclos nitrogenados quirales. En esta Tesis se describe el primer ejemplo de esta reacción, usando aldiminas y cetiminas cíclicas derivadas de 2,2-dióxido benzoxatiazinas, para la síntesis de β-amino esteres quirales. Para la reacción, se usó un ligando de tipo prolinol diarílico comercial como ligando, Me2Zn como fuente de Zn y iodoacetato de etilo como reactivo bajo una atmosfera de aire, obteniendo los productos correspondientes con rendimientos (70-99%) y enantioselectividades excelentes (79-99% ee). Además, se pudo usar N-sulfonil ketiminas de cinco miembros como electrófilos, resultando en buenas enantioselectividades (70-85% ee). También se pudo llevar a cabo varias transformaciones sintéticas de los β-amino esteres quirales , obteniendo γ-amino alcoholes, γ-amino acidos y β-lactamas, manteniendo la pureza óptica. Cambiando el ligando a otro ligando de tipo prolinol diarílico, se pudo llevar a cabo la reacción de aza-Reformatsky de dibenzo[b,f][1,4]oxazepinas bajo condiciones de reacción similares, obteniendo derivados de 2-acetato de etilo de 10,11-dihidrobenzo[b,f][1,4]oxazepina-11-il con rendimientos excelentes y enantioselectividades elevadas (hasta 98% y 94% ee). También en este caso se pudo llevar a cabo varias transformaciones sintéticas de los β-amino esteres quirales manteniendo la pureza óptica. Finalmente, se aplicaron las condiciones de reacción de alquinilación y aza-Reformatsky a quinoxalinonas y benzoxazinonas, dos tipos de iminas cíclicas interesantes. Sin embargo, no se observaron los productos esperados, sino que los productos generados eran los derivados de una reacción de N-alquilación con el reactivo de alquilzinc con buenos rendimientos (hasta 84%). Esta reacción se puede considerar como una reacción umpolung. Con las benzoxazinonas se pudo obtener 1,4-dihidrobenzoxazinas-2-onas multisustituidas con un carbono cuaternario mediante una reacción de “one-pot” de N-alquilación/C-alquilación con buenos rendimientos (hasta 72%).