Topography of focused ultrasound subthalamotomy and motor outcome: relevance for parkinson´s disease and the pathophysiology of cardinal features

Abstract

TOPOGRAFÍA DE LA SUBTALAMOTOMÍA MEDIANTE ULTRASONIDOS FOCALES Y RESULTADO MOTOR: RELEVANCIA PARA LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y LA FISIOPATOLOGÍA DE LOS SIGNOS CARDINALES. Antecedentes El núcleo subtalámico (NST) es la diana principal para el tratamiento quirúrgico de la enfermedad de Parkinson (EP). La estimulación cerebral profunda (ECP) del NST y la subtalamotomía por radiofrecuencia (RF) producen efectos anti-parkinsonianos significativos, aunque históricamente es conocida cierta variabilidad en la respuesta clínica. El temblor y la rigidez mejoran más que la bradicinesia tras estos tratamientos pero la base fisiopatológica subyacente no ha sido completamente aclarada. La anatomía funcional de los ganglios basales puede ser fundamental para entender dicha heterogeneidad en la mejora de los signos cardinales de la EP. Es bien conocido que el STN se divide en las regiones límbica, asociativa y motora, y esta última se subdivide a su vez medio-lateral y rostro-caudalmente en las representaciones corticales del área motora suplementaria (AMS) y la corteza motora primaria (M1). Los ultrasonidos focales (FUS) permiten la termoablación terapéutica sin incisión de forma mínimamente invasiva. Existe evidencia preliminar respecto a la seguridad y eficacia de la subtalamotomía mediante FUS (FUS-NST) para el tratamiento de todas las manifestaciones motoras cardinales en pacientes con EP asimétrica. Objetivos El objetivo principal de esta Tesis es investigar el perfil de riesgo-beneficio de la subtalamotomía mediante FUS, con el objetivo de proporcionar evidencia de clase I sobre la seguridad y eficacia a corto plazo de la FUS-NST para el tratamiento de pacientes con EP asimétrica; así como obtener datos de los resultados a largo plazo. El segundo objetivo es describir en detalle la topografía de las lesiones FUS-NST y la localización de las mismas con respecto a la anatomía funcional subyacente del NST de acuerdo a un atlas de segmentación del NST basado en la conectividad con las distintas áreas corticales. A su vez, el análisis de la ubicación específica de la lesión y la mejora de cada signo motor (es decir, bradicinesia, rigidez y temblor) pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos de las manifestaciones cardinales. Métodos Esta Tesis se estructura en cuatro estudios. En primer lugar, se llevó a cabo un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con un procedimiento-simulado (ECA) para evaluar la seguridad y la eficacia de la FUS-NST unilateral para el tratamiento de las manifestaciones motoras cardinales en pacientes con EP asimétrica. La seguridad y eficacia se evaluó a los 4 meses entre el grupo de tratamiento (n=27) y el grupo control (n=13). En segundo lugar, un estudio prospectivo abierto incluyó una cohorte mixta (n = 32), con pacientes del ECA y del estudio piloto abierto previo, evaluados tres años después del tratamiento. En tercer lugar, se investigaron mediante resonancia magnética funcional (RMf) y secuencias de difusión patrones de conectividad cortical del NST en 23 sujetos control sanos y 86 pacientes con EP. Mediante tractografía se llevó a cabo la reconstrucción de la conectividad cortico-subtalámica. Por último, se realizó un estudio topográfico retrospectivo en una cohorte de 39 pacientes con EP tratados con FUS-NST unilateral. Se analizó el tamaño y la ubicación de la lesión en el NST y se correlacionó con la mejora en las manifestaciones motoras cardinales. Resultados El ECA proporcionó evidencia de clase I respecto a la seguridad y eficacia de la FUS-NST para el tratamiento de las manifestaciones motoras en pacientes con EP asimétrica. Los eventos adversos fueron frecuentes pero en su mayoría leves y transitorios. Se produjeron discinesias inducidas por la subtalamotomía, pero en general fueron leves y desaparecieron progresivamente. Además, el análisis topográfico de las lesiones reveló que el efecto antiparkinsoniano y el riesgo de desarrollar discinesias secundarias dependen del equilibrio relativo entre el impacto de las lesiones dentro del NST y el impacto adicional sobre las proyecciones palido-talámicas que se extienden dorsalmente más allá del núcleo a través de los Campos de Forel, de acuerdo con el reconocido efecto anti-discinético de la lesión de las fibras pálido-fugales. En el segundo estudio, el seguimiento a largo plazo mostró que el beneficio logrado a nivel motor se mantiene globalmente tres años después del tratamiento sin la aparición de efectos secundarios tardíos. El estudio cortico-subtalámico mediante RMf y secuencias de difusión confirmó un gradiente de conectividad a las regiones corticales sensorimotora (M1-NST), motora suplementaria (AMS-NST), asociativa y límbica, que se extiende desde las porciones caudo-dorsal-lateral a rostral-ventral-medial del NST, con zonas intermedias de solapamiento. Se demostró mediante RMf y tractografía una organización somatotópica dual de las proyecciones motoras cortico-subtalámicas en humanos. Por último, el estudio topográfico sugirió que el beneficio sobre la bradicinesia se asoció con el impacto en la subregión del NST motor rostral conectada al área motora suplementaria (AMS-NST), mientras que el efecto anti-temblor se explicó por más lesiones laterales y caudales dentro del NST, subregión motora que proyecta a la corteza motora primaria (M1-NST). La reducción de la rigidez se relacionó con el impacto dentro de un área del NST intermedia entre los sitios para la mejoría de la bradicinesia y el temblor, en una zona por tanto que se solapa parcialmente tanto con la subregión M1-NST como con la subregión el AMS-NST con mayor grado de superposición con esta último. Las dianas ideales dentro del NST para cada característica cardinal mostraron diferentes patrones de conectividad cortical. Se encontraron conexiones importantes con el AMS para la bradicinesia y con el M1 para el temblor, respectivamente. La conectividad de la diana para la rigidez con AMS y con M1 fue más moderada pero se encontraron proyecciones adicionales y relevantes con la corteza premotora. Conclusiones y principales contribuciones. Los resultados de esta Tesis demuestran que la FUS-NST unilateral para el tratamiento de las manifestaciones motoras cardinales de la EP puede considerarse una opción segura, eficaz y mínimamente invasiva en pacientes con EP asimétrica. Además, el beneficio motor podría mantenerse hasta tres años de forma significativa sin complicaciones a largo plazo. Los dianas ideales dentro del NST para el beneficio óptimo en cada signo cardinal están relacionados con la anatomía funcional subyacente del NST y muestran diferentes patrones de conectividad cortical para bradicinesia, rigidez y temblor respectivamente. De acuerdo a lo anterior, se proponen circuitos segregados con diferentes proyecciones cortico-subtalámicas como base fisiopatológica para cada característica motora cardinal. Si bien la ablación del NST motor rostral es sin duda pro-disquinética, esto puede atenuarse notablemente o evitarse extendiendo las lesiones dorsal y medialmente para interrumpir las proyecciones palido-talámicas. En conjunto, los resultados de esta Tesis podrían contribuir a definir mejor la topografía óptima de la ablación, ayudar a guiar la colocación de electrodos y la programación de los parámetros de estimulación e incluso ser útil también de cara a terapias emergentes que estén diseñadas para reducir la actividad neuronal anormal dentro del NST en la EP, mejorando así la atención al paciente.