Control nucleocitoplasmático del complejo Calpaína-2/Calpastatina durante la tolerancia isquémica neuronal

Résumé

La estrategia de neuroprotección endógena conocida como precondicionamiento juega un papel importante en la tolerancia cerebral frente a un daño isquémico. En el cerebro, hemos confirmado la relevancia fisiológica que desempeña uno de los sistemas de control de la homoostasis celular, el sistema de las proteasas, conocidas como calpaínas. Así, hemos demostrado que la reducción en el volumen de infarto promovida por el precondicionamiento se debe, al menos en parte, a la desestabilización e inactivación del sistema de las calpaínas, con la subsiguiente inhibición de la caspasa-3 y la muerte neuronal por apoptosis inducidas tras la isquemia. Además, hemos demostrado que, durante la tolerancia isquémica neuronal, el sistema de las calpaínas se regula mediante tres mecanismos: 1) desestabilizando las dos formas principales de calpaínas en el cerebro, CAPN1 y CAPN2, mediante la reducción de sus niveles de expresión proteico 2) previniendo el aumento en su actividad; y 3) controlando la localización núcleo-citoplasmática de CAPN2 tras la isquemia. De hecho, hemos comprobado que la regulación nucleocitoplasmática de CAPN2 implica modificaciones postraduccionales de la proteína, mediadas por: 1) cambios en la interacción proteína-proteína, 2) la existencia de una posible secuencia de localización nuclear y 3) la presencia de especies reactivas de oxígeno. Todos estos mecanismos de regulación promueven la desestabilización del heterodímero, que se forma entre la subunidad catalítica y reguladora de CAPN2. Además, modulan la formación del complejo CAPN2 con su inhibidor endógeno, la calpastatina, induciendo la tolerancia neuronal frente al daño isquémico. En el futuro, pensamos que profundizar en el conocimiento de todos estos sistemas de regulación del sistema de las calpaínas y sus proteínas relacionadas ayudarían a entender los mecanismos de control entre la supervivencia y la muerte neuronal en respuesta al daño isquémico. Todo ello, permitirá desarrollar estrategias novedosas de prevención y pronóstico asociadas a la tolerancia isquémica en pacientes con ictus y Ataque isquémico transitorio reciente.