Estimulantes y activadores de la guanilato ciclasa en el tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Resumen

La enzima guanilato ciclasa soluble (GCs) tras la unión del óxido nítrico (NO), cataliza la conversión del guanosín 5′-trifosfato (GTP) en guanosín 3,5-monofosfato cíclico (GMPc), un segundo mensajero que participa en diversos procesos fisiológicos entre los que se incluyen la relajación muscular, la dilatación de los bronquios y de los vasos sanguíneos, efectos en las rutas de señalización de diferenciación y proliferación celular, efectos antiinflamatorios e inhibición de la agregación de plaquetas. En las vías aéreas de los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC) y asma, dos enfermedades respiratorias caracterizadas por una inflamación crónica y una obstrucción de las vías aéreas, los niveles de NO están aumentados, sin embargo, no se observa un aumento en la activación de la enzima GCs y por tanto tampoco un aumento de GMPc. Por el contrario, en estos pacientes está afectada la ruta NO – GCs – GMPc y se observa una disminución de los niveles de GMPc. Este hecho contribuye a un aumento del tono de las vías aéreas y la fibrosis. Debido a que en la actualidad no existe ningún tratamiento que detenga la progresión de estas enfermedades, existe una necesidad de nuevos tratamientos. Por ello, el objetivo de esta tesis es elucidar si la modulación farmacológica de la GCs tiene un efecto inhibitorio de los procesos inflamatorios, así como de la fibrosis, característicos del asma y la EPOC. Los resultados obtenidos muestran que los niveles de la enzima GCs están disminuidos en pacientes con EPOC y asma. Además, también se ha observado que el humo del tabaco provoca la oxidación de la enzima. Por otro lado, los resultados muestran que la modulación farmacológica de la GCs tiene un efecto antiinflamatorio, pues el GMPc interviene en la adhesión de los leucocitos. Finalmente, tanto en células epiteliales de bronquio, como en fibroblastos pulmonares humanos se ha observado que el GMPc tiene un efecto inhibitorio en los procesos de oxidación y fibrosis característicos de estas enfermedades. Por ello, los moduladores de la GCs son prometedores para el tratamiento de enfermedades fibróticas como el EPOC y el asma, destacando los activadores de la GCs como el cinaciguat, que son capaces de activar la GCs incluso en condiciones de estrés oxidativo.