Lh administration as a potential strategy for ovarian protection and female preservation against highly gonadotoxic chemotherapy

Resumen

Los ovarios contienen una reserva de folículos no renovable, que producen un único ovocito fecundable en cada ciclo menstrual durante la edad reproductiva femenina (15-49 años), pero que disminuye progresivamente con la edad. Por lo tanto, los factores que afectan negativamente a la dotación de folículos provocarán una reducción significativa de la vida reproductiva en la mujer. Las terapias oncológicas basadas en la administración de quimioterapia alquilante se utilizan habitualmente para tratar los cánceres ginecológicos en pacientes jóvenes, pero con frecuencia aceleran el agotamiento de la reserva folicular y la aparición de la menopausia. Los efectos secundarios de la quimioterapia sobre la fertilidad, junto con el aumento de las tasas de supervivencia de las pacientes con cáncer y el retraso de la maternidad en nuestra sociedad actual, hacen que sea crucial desarrollar técnicas de preservación de la fertilidad. La criopreservación de ovocitos, embriones y tejido ovárico son alternativas bien establecidas para la preservación de la fertilidad femenina, aunque no evitan los daños inducidos por la quimioterapia en los folículos. Por lo tanto, las nuevas estrategias dirigidas a la protección in situ de los folículos resultan atractivas. Para ello, los objetivos de esta tesis fueron evaluar la eficacia del tratamiento con LH para proteger in situ el pool de folículos y preservar la vida reproductiva frente a los efectos gonadotóxicos de la quimioterapia con fármacos alquilantes. Con este fin, se evaluaron in vivo los efectos a corto y largo plazo de la LH sobre los folículos en la fase primordial durante la exposición a la ciclofosfamida y al busulfán utilizando un modelo de ratón adulto, así como los efectos a corto plazo sobre las poblaciones foliculares ya en crecimiento durante la administración de la quimioterapia utilizando una cepa natural de ratón subfértil. Por un lado, nuestros resultados demostraron que el tratamiento con LH fue suficiente para preservar la reserva ovárica y el crecimiento folicular, evitar la atresia, restaurar la ovulación y la configuración del huso meiótico en los ovocitos maduros expuestos durante su estadio primordial. La mejora del desarrollo del folículo y de la calidad de los ovocitos pareció estar influida por el papel crucial de la LH para mantener la capacidad de los folículos protegidos de establecer una correcta comunicación entre los ovocitos y las células de la granulosa a lo largo de la foliculogénesis. Como resultado, la LH también mejoró la tasa de gestación acumulada y el tamaño de las camadas en las ratonas tratadas durante seis intentos de apareamiento consecutivos. Al investigar la respuesta ovárica a la LH, descubrimos que los efectos protectores parecían estar mediados, al menos en parte, por un papel relevante de la LH en la potenciación de los mecanismos de reparación del ADN y las señales antiapoptóticas en los ovarios a las pocas horas después de la exposición a los agentes alquilantes. Por otro lado, nuestros hallazgos también indicaron que la LH revirtió las acciones inducidas por la quimioterapia en los folículos ya en crecimiento, evitando parcialmente el agotamiento de los folículos, el daño en el ADN de los ovocitos, la apoptosis de las células de la granulosa, así como el tamaño y la calidad de la cohorte de ovocitos maduros. En conjunto, esta tesis destaca el potencial y prometedor uso de la LH para desarrollar nuevas estrategias de preservación de la fertilidad femenina en pacientes oncológicas jóvenes.