Identificación de los mecanismos epigenéticos relacionados con los fenómenos de inmunosupresión en sepsis y su uso como biomarcadores de pronóstico

Résumé

La sepsis es un síndrome complejo que provoca una respuesta inmunitaria exacerbada como resultado a una infección, lo que puede causar disfunción orgánica y, en última instancia, la muerte. La sepsis puede avanzar a shock séptico (SS), caracterizado por una disfunción orgánica aguda que puede provocar una insuficiencia circulatoria y metabólica grave, aumentando el riesgo de mortalidad. Los pacientes con sepsis o SS ingresados durante al menos 7 días en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) que presentan disfunción orgánica y necesidad de ventilación mecánica se clasifican como enfermos críticos crónicos (ECC), los cuales, si están ingresados al menos 14 días y cumplen una serie de características inmunológicas y metabólicas específicas, se clasifican como pacientes con PICS (Síndrome de inflamación persistente, activación del catabolismo e inmunosupresión). Por lo tanto, la detección temprana de la sepsis es fundamental para el manejo de la enfermedad, y comprender los mecanismos moleculares que llevan a los diferentes fenotipos clínicos ayudará a predecir su evolución. La identificación de nuevos biomarcadores permite establecer protocolos de seguimiento adecuados para estos pacientes, con el objetivo de reducir la elevada mortalidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes sépticos que sobreviven a una sepsis. En esta tesis doctoral se caracterizó, en un modelo de células endoteliales humanas, cómo afectan las histonas citrulinadas. Estas histonas son liberadas al torrente sanguíneo mediante procesos de la inmunidad innata, como la ETosis, siendo el tejido endotelial el primero en entrar en contacto con las histonas. Así mismo, se correlacionaron los niveles plasmáticos de histonas circulantes y citrulinadas con las características clínicas de los pacientes con sepsis y SS supervivientes y no supervivientes. Así, se identificó que las histonas citrulinadas no causan daño a las células endoteliales, aunque sí son capaces de activar respuestas inmunitarias mediadas por el endotelio, facilitando la respuesta inmune. Además, en los pacientes con SS, observamos que las histonas circulantes se relacionaron con factores de coagulación e inmunomodulación, mientras que las histonas circulantes citrulinadas correlacionaron negativamente con los eventos de coagulación. Por otro lado, se caracterizó cómo están involucrados los cambios de expresión de microRNAs y los patrones de metilación del DNA en la evolución de los pacientes con sepsis, ECC y PICS. Se observó que los niveles circulantes del miR-10395-3p, miR-122, let-7a-5p y miR-133a, así como los cambios de metilación de los genes IL12RB2, LEF1, TCF7, CD3G, PDCD1, DEFA4, IL10, TNFSF4 a tiempos iniciales indican qué pacientes evolucionarán a estos subgrupos clínicos. Así mismo, los microRNAs miR-150-5p y miRNA-335-5p sugieren una inflamación persistente, mientras que los microRNAs miR-27b y miR-4512, junto a los cambios de metilación de los genes PRTN3, CLEC2D, CD3D, PRF1 podrían ayudar a discernir qué pacientes sufrirán una inmunosupresión a largo plazo.