Regulación de la quiescencia en células madre neurales adultas a través de la vía autofagia-lisosoma

Resumen

El cerebro adulto de los mamíferos se caracteriza por la persistencia de dos nichos neurogénicos, la zona subventricular y la zona subgranular del giro dentado del hipocampo, donde se producen durante toda la vida nuevas neuronas que se integran en los circuitos cerebrales. La formación del nicho neurogénico hipocampal comienza en la etapa embrionaria tardía y finaliza en la etapa posnatal. Durante este periodo, las células madre neurales van a generar progenitores y estos a su vez neuronas granulares. Además, las células madre embrionarias se trasforman en células madre neurales adultas, las cuales entran en un estado de arresto del ciclo celular denominado quiescencia. En la edad adulta, las células madre quiescentes son capaces de activarse para generar nuevas neuronas granulares funcionales. Las vías de degradación de proteínas son esenciales para mantener la homeostasis celular y tisular. En concreto, la vía autofagia-lisosoma está implicada en la regulación de la neurogénesis y en el control de la calidad del proteoma de las células madre. En este trabajo, hemos tratado de elucidar el papel de la vía autofagia-lisosoma en el establecimiento y mantenimiento de la quiescencia y en la regulación de la proteostasis de las células madre neurales de la zona subgranular del hipocampo. Para ello, se realizaron experimentos in vitro utilizando cultivos celulares de células madre quiescentes y activas, y experimentos in vivo con ratones en los que se bloqueó la autofagia mediante una aproximación genética. Los resultados in vitro mostraron que las células madre quiescentes poseen un mayor contenido proteico acumulado en forma de agregados, a pesar de tener disminuida la traducción y tener incrementada la maquinaria autofágica. Los resultados funcionales in vitro sugieren que la autofagia puede tener un papel relevante en la regulación del estado de quiescencia. Por otro lado, los experimentos in vivo con ratones knockout condicionales (cKO) para el gen Atg7, necesario para la vía autofágica, mostraron un efecto sobre la población de células madre. La deleción de Atg7 en la etapa posnatal redujo la capacidad de entrada en quiescencia de las células madre y promovió su agotamiento. Además, la deleción de Atg7 en ratones adultos antes de la exposición a ejercicio voluntario, redujo la población de células madre en el nicho hipocampal. En conjunto, estos resultados indican que en la etapa posnatal la autofagia es una vía esencial para la correcta formación del nicho neurogénico hipocampal, siendo necesaria para el establecimiento de la quiescencia de las células madre neurales. Un defecto en esta vía produce una sobreactivación de las células madre que puede conducir a su agotamiento. Por el contrario, en la edad adulta, la vía autofágica parece no ser esencial para el mantenimiento de la quiescencia en condiciones basales. Sin embargo, en condiciones pro-neurogénicas, como es el ejercicio físico voluntario, parece ser fundamental para el mantenimiento de la población de células madre. Estos resultados sugieren que la función de la vía autofagia-lisosoma en la regulación de las células madre neurales del hipocampo depende de la edad, siendo esta vía necesaria para el correcto establecimiento de la quiescencia durante el desarrollo posnatal.