Interacciones de la ranolazina con agentes vasoactivos endógenos y exógenos

Resumen

La ranolazina se utiliza como terapia complementaria en pacientes con cardiopatía isquémica estable que sean intolerantes o no hayan respondido a los antianginosos clásicos. En los últimos años sus indicaciones han aumentado especialmente en el tratamiento de las arritmias y de la insuficiencia cardíaca. Ha demostrado tener un efecto beneficioso en la disfunción diastólica inducida por estrés oxidativo cardíaco, en la angina microvascular y en la diabetes. También ha demostrado ser efectiva en patologías neurológicas como la epilepsia o el dolor crónico, y se le han atribuido propiedades antinflamatorias. Actúa inhibiendo la INaL en los miocitos y ejerce un efecto cardioprotector al evitar la sobrecarga de calcio del miocardio mitigando la distensión diastólica, estabilizando la actividad eléctrica y mejorando el flujo sanguíneo coronario. La evidencia sobre su acción relajante en los vasos coronarios ha despertado el interés por estudiar sus efectos vasculares a nivel periférico. Se ha evidenciado que induce vasodilatación en diferentes lechos vasculares. No obstante, sus efectos vasculares en la vena safena humana han sido poco estudiados a pesar de la importancia de este injerto vascular en la cirugía coronaria. El objetivo de este estudio fue estudiar los efectos vasculares de la ranolazina en la vena safena humana. Se obtuvieron muestras de 53 pacientes intervenidos de bypass aorto-coronario que se montaron en un sistema de baño de órganos para el registro de la tensión isométrica. Además, se determinó la expresión proteica mediante Western Blot de los receptores de la eNOS, los receptores adrenérgicos α1 y de los canales KCa de alta conductancia. La ranolazina produjo relajación sólo en anillos precontraídos con fenilefrina (10-7-10-6 M) y no con otros agonistas contráctiles. El efecto se mantuvo tanto en anillos con endotelio como en anillos sin endotelio si bien la eliminación mecánica de dicha capa celular disminuyó la respuesta relajante. La incubación con indometacina (10 5 M) no afectó la respuesta a la ranolazina mientras que la presencia de L-NAME (10 4 M) redujo parcialmente la relajación sugiriendo la participación del NO en su mecanismo de acción. La relajación remanente a la ranolazina se redujo aún más con TEA (10 3 M) y caribdotoxina (10 7 M) posiblemente porque los canales de KCa de alta conductancia contribuyen en su efecto relajante. En presencia de verapamilo (10 6 M), la curva de relajación de la ranolazina se desplazó hacia la derecha evidenciando una participación activa de los canales ICaL en la vasodilatación inducida por el fármaco. Además, la ranolazina (10-6-10-5 M) redujo tanto la contracción neurógena inducida por el estímulo eléctrico como la inducida por fenilefrina. En presencia de inhibidores, únicamente la caribdotoxina (10 7 M) disminuyó sus efectos produciendo un aumento de la respuesta contráctil al estímulo eléctrico. La ranolazina aumentó la expresión de la proteína del canal de KCa de alta conductancia, disminuyó significativamente la expresión del receptor adrenérgico α1 y no modificó la expresión de la eNOS. En conjunto, nuestros resultados indican que: 1) La relajación inducida por la ranolazina en la vena safena depende parcialmente del NO endotelial. 2) Los canales ICaL y KCa de alta conductancia contribuyen significativamente a la relajación inducida por la ranolazina. 3) La ranolazina reduce la respuesta adrenérgica contráctil actuando como un antagonista de los adrenorreceptores α1.