Patrones de amplificación de egfr en el glioblastoma, e identificación de biomarcadores implicados en sus principales vías de señalización

Resumen

En España, más de 4000 personas serán diagnosticadas anualmente con un tumor maligno cerebral que en su mayoría recaerán en el grupo que se denomina Gliomas Malignos. La mayoría son glioblastomas (grado IV) (GB), siendo estos el tipo más agresivo. Se espera que la supervivencia media para los pacientes tratados con protocolo estándar sea de alrededor de 15 meses. La esperanza de vida tan reducida se debe a que son tumores muy proliferativos y heterogéneos. Esto subraya la necesidad de buscar alternativas para mejorar su manejo. Los estudios de esta tesis se centran en caracterizar biomarcadores y alteraciones genéticas en los diferentes estatus de presentación del EGFR que permitan abordar mejor el conocimiento de este tumor, así como confirmar su valor pronóstico o predictivo de respuesta al tratamiento. Los artículos I y II exploraron diferentes biomarcadores encontrando que la proteína Major Vault Protein (MVP) y el estado de metilación del Factor de Ribosilación de ADP 1 (ARF1) son marcadores que proporcionan información sobre los mecanismos moleculares que subyacen al comportamiento agresivo de los GB. En el artículo I se estudia el papel de la proteína MVP dentro de los diferentes estatus de EGFR y su relación con el PTEN, así como su correlación con la resistencia a múltiples fármacos al reducir la acumulación celular de agentes quimioterapéuticos en estos pacientes. Este estudio mostró que un incremento en la expresión de MVP es un factor pronóstico independiente de peor respuesta clínica a la quimioterapia y/o supervivencia global. El propósito del segundo artículo fue caracterizar el estado de metilación de genes relevantes para el GB que estuvieran asociados con alteraciones del gen EGFR, y que pudieran ser biomarcadores de mejor pronóstico, encontrándose una asociación significativa con una molécula implicada en el proceso de tráfico vesicular, el ARF1. Los resultados presentados en esta publicación proporcionan una base para una nueva hipótesis que conecta la amplificación del gen EGFR con la metilación del promotor del gen ARF1, el tráfico de vesículas, el recambio de membranas y el aumento del metabolismo tumoral. Los mecanismos subyacentes a estas conexiones y sus consecuencias funcionales quedan pendientes de establecer. En el tercer artículo se analizaron las alteraciones del número de copias somáticas (SCNA) junto con la detección de EGFRvIII y la amplificación de EGFR en una serie de 137 pacientes con GB. Se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la amplificación de EGFR y/o EGFRvIII y SCNA en CDKN2A, MSH6, MTAP y ADD3 siendo tanto EGFRvIII como las pérdidas en ADD3 marcadores independientes de mal pronóstico. La mayoría de estos genes se encontraban implicados en las principales vías de señalización de EGFR. En conclusión, los resultados de estos estudios aportan nuevos conocimientos de alteraciones genéticas que probablemente están implicadas en los mecanismos que conducen al desarrollo del glioblastoma.