Espectro clínico y genético de las neuropatías hereditarias motoras distales en la Comunidad Valenciana

Resum

Las neuropatías hereditarias motoras distales (NHMd) son enfermedades neuromusculares de origen genético que se caracterizan por una degeneración de la parte motora de los nervios periféricos. Se engloban dentro de un grupo más amplio de neuropatías hereditarias llamadas neuropatías tipo Charcot- Marie-Tooth (CMT). Son enfermedades que afectan a gente joven y producen una discapacidad importante. Actualmente no disponemos de tratamiento que modifique el curso de las NHMd, por lo que los esfuerzos en investigación en este grupo de enfermedades son muy importantes. El diagnóstico y el estudio de la historia natural de las diferentes formas de NHMd es complicado porque son enfermedades poco frecuentes y es difícil concentrar un número importante de casos en un mismo centro. Además, los genes causantes de las NHMd son muy numerosos y algunos de ellos son muy poco frecuentes, lo que dificulta aún más el diagnóstico genético, que hoy en día se lleva a cabo fundamentalmente mediante tecnologías de secuenciación de nueva generación (NGS) como son los paneles de genes o el estudio exoma. A pesar de ello, incluso en la era de NGS, solo un 15-32.5% de los pacientes con NHMd se diagnostican desde un punto de vista genético. Además, se han descrito un número escaso de series de pacientes afectos de NHMd, por lo que su prevalencia y distribución genética en las diferentes poblaciones no se conoce con exactitud. Nuestra hipótesis es que la valoración fenotípica cuidadosa de una serie amplia de pacientes de NHMd evaluados en el Hospital Universitari i Politècnic La Fe (centro de referencia para esta patología en la Comunidad Valenciana y España) junto con el estudio genético que incluye tecnologías de secuenciación de nueva generación (panel de genes y exoma) posibilitará conocer la prevalencia mínima de las NHMd y sus diferentes causas genéticas en nuestra población así como estudiar el fenotipo clínico y la historia natural de los pacientes afectos de NHMd. Articulo 1: En el este estudio incluimos 163 pacientes de 108 familias diferentes con diagnóstico de NHMd a los que se les realizó un estudio genético exhaustivo que incluyó estudio mediante panel de genes y exoma y posterior secuenciación Sanger del gen SORD. La mayoría de probandos fueron casos esporádicos (62,3%) y el rango de edad de debut de los síntomas más habitual fue entre los 2 y 10 años (28,8%). La tasa global de diagnóstico genético fue del 47,8% (78/163) pacientes y 34,2% (37/108) de las familias y difirió de forma notable entre los pacientes con historia familiar positiva (67.4%) y los que eran casos esporádicos (12.3%). La causa más frecuente de NHMd fueron mutaciones en los genes HSPB1 (10,4%), GARS1 (9,8%), BICD2 (8,0%) y DNAJB2 (6,7%). Además, el 3,1% de los pacientes eran portadores de mutaciones bialélicas en SORD. También se identificaron mutaciones en otros siete genes, aunque fueron mucho menos frecuentes. Se detectaron ocho nuevas mutaciones patogénicas y en 17 pacientes sin diagnóstico genético definitivo se encontraron variantes de significado incierto (VUS). La prevalencia mínima calculada de NHMd fue de 2,3 por 100.000 individuos. Este estudio confirma la heterogeneidad genética de NHMd y que las mutaciones bialélicas en SORD son una causa frecuente de NHMd en diferentes poblaciones. Articulo 2: Las mutaciones en el gen BICD2 causan “atrofia muscular espinal de predominio en extremidades inferiores” autosómica dominante 2A (SMALED2A), una entidad que se asocia con un patrón específico de afectación de los músculos del muslo y la pierna en la resonancia magnética (RM) muscular. Algunos pacientes pueden presentar clínica sensitiva leve, sin embargo, no se ha demostrado una afectación sensitiva objetiva en las pruebas complementarias. En este estudio hemos recogido los datos clínicos de 11 pacientes de cinco familias diferentes con mutaciones en BICD2. El diagnóstico genético se realizó mediante panel de genes, además en dos pacientes se realizó biopsia de piel con el objetivo estudiar la densidad de fibras nerviosas epidérmicas (DFNEP). Se detectaron tres nuevas mutaciones patogénicas en BICD2 además de la previamente descrita mutación patogénica p.Ser107Leu. El cuadro clínico más frecuente consistió en debilidad de miembros inferiores en combinación con deformidad de pies. Un paciente presentó afectación sensitiva tanto clínica como electrofisiológica, y el estudio de DFNEP de otro paciente fue compatible con la existencia de una neuropatía de fibra fina. La RM muscular mostró un patrón común de infiltración grasa, incluyendo una afectación selectiva del glúteo medio y menor a nivel pélvico, del compartimento anterior del muslo y del compartimento posterior de la pierna, con una afectación leve o nula de los músculos intrínsecos del pie. En conclusión, describimos tres nuevas mutaciones patogénicas en el gen BICD2. La RM muscular confirma la existencia de un patrón selectivo de afectación muscular a nivel del muslo y la pierna en SMALED2A, y proporciona nuevos datos en relación a la afectación muscular a nivel de pelvis y pies. Además, nuestros resultados plantean la posibilidad de pueda existir una afectación sensitiva en la enfermedad. Artículo 3: Nuestro objetivo es describir el fenotipo de las neuropatías hereditarias relacionadas con HSJ1 en nuestra serie clínica. Hemos realizado un estudio observacional en el que se incluyeron diez pacientes pertenecientes a cinco familias independientes que fueron diagnosticados de CMT2 o dHMN y que eran homocigotos para la mutación HSJ1 c.352+1G>A. Se realizó un seguimiento a largo plazo. El primer síntoma fue la debilidad distal de las piernas, de comienzo en adultos jóvenes, con posterior extensión a los músculos proximales de las extremidades inferiores. La afectación de miembros superiores comenzó cuando los pacientes ya necesitaban apoyo para caminar. En casos muy avanzados, la debilidad progresó a los músculos bulbares. Un paciente desarrolló una enfermedad de Parkinson de inicio temprano y otro demencia frontotemporal. Los estudios electrofisiológicos iniciales mostraron hallazgos típicos de dHMN en cuatro pacientes. Las respuestas sensitivas en estudios electrofisiológicos repetidos estaban alteradas en dos pacientes con respuestas sensitivas normales en estudios previos. En conclusión, el cuadro clínico debido a la mutación HSJ1 c.352+1G>A se caracteriza por un fenotipo de motoneurona inferior lentamente progresivo que se propaga a territorios vecinos siguiendo un patrón similar al de la ELA. La presencia de afectación sensitiva probablemente depende del tiempo de evolución de la enfermedad. El parkinsonismo y la demencia frontotemporal en nuestros pacientes amplía el espectro de trastornos neurodegenerativos relacionados con HSJ1.