Evaluación de la variabilidad interindividual en la respuesta analgésica a tapentadol y a oxicodona/naloxonaimpacto de la farmacogenética y de las diferencias de sexo

Resumen

Introducción: El Dolor Crónico No Oncológico (DCNO) supone un gran impacto en la calidad de vida de las personas que lo sufren, siendo uno de los principales motivos de consulta médica. Por ello, es necesaria valoración óptima del dolor, así como de la efectividad y seguridad del proceso terapéutico. Es cierto que se han producido esfuerzos en innovación y desarrollo para mejorar el perfil de seguridad de los medicamentos analgésicos opioides, con la aparición de medicamentos como Tapentadol y Oxicodona/Naloxona. Sin embargo, la amplia variabilidad entre individuos en la respuesta terapéutica sigue siendo un gran condicionante terapéutico. Objetivo: Analizar potenciales factores implicados en la variabilidad interindividual en la respuesta analgésica a Tapentadol y a Oxicodona/Naloxona: desde la evaluación del dolor al impacto de la farmacogenética y de las diferencias de sexo. Metodología: Se realizaron varios estudios transversales con el fin de: (1) Construir y validar un cuestionario sobre dolor crónico en el Hospital General Dr. Balmis de Alicante analizando su fiabilidad y validez métrica en un grupo de casos con dolor en la Unidad del Dolor (n=38) comparado con controles (n=52); (2) Analizar el impacto de la relación terapéutica en la respuesta de los/as pacientes a analgésicos opioides, así como en el cumplimiento del tratamiento (n=69); (3) Evaluar la respuesta terapéutica a los opioides innovadores Tapentadol (TAP, n=194) y la combinación de la Oxicodona con la Naloxona (OXN, n=175) frente a otros opioides de uso habitual en rutina clínica asistencial (OOP, n=216) tanto a nivel de efectividad analgésica como de seguridad. Además, se analizaron otros factores que pueden influir en la respuesta terapéutica como: (a) la influencia de polimorfismos en genes clave como el del receptor opioide μ (OPRM1 por sus siglas en inglés opioid receptor mu 1) y el gen de la catecol-o-metiltransferasa (COMT); (b) el impacto del sexo en la variabilidad interindividual en la respuesta terapéutica. Los estudios fueron aprobados por el Comité Ético de Investigaciones con medicamentos (CEIm) del centro y analizados con los softwares estadísticos R (v.4.0.3) y GraphPad (v.9). Resultados: El cuestionario Global Pain State questionnaire (GPSq), mostró una elevada tasa de correlación en la valoración de variables clínicas del dolor con escalas ya validadas (r=0.7-0.9) siendo pues una herramienta fiable y válida. A su vez, se pudo comprobar como una mejor relación entre el personal médico y el/la paciente contribuyó a disminuir de modo significativo la intensidad del DCNO. Los/as pacientes que afirmaban que “se habían beneficiado del tratamiento de su médico/a” notificaron un mayor alivio del dolor (40 ± 30 vs 19 ± 26, p=0.010) y una mejor calidad de vida en la escala EQVAS (beneficio 33 ± 25 vs. No beneficio 18 ± 16, p=0.0310) (Artículo 1). Por otra parte, el tratamiento con TAP y OXN mostró un mayor alivio del dolor (TAP 36 ± 28 vs OXN 40 ± 30 mm) frente a pacientes tratados con OOP (31 ± 30, p<0.01), aunque el grupo OXN refirió una mayor mediana (IQR) de 6 [3-9] eventos adversos (EA) y un 27% de visitas a urgencias en comparación al 14% de TAP (p<0.01). En este estudio, la aparición de eritema fue mayor en genotipos nativos (COMT G/G 38%, y OPRM1 A/A 31%, p=0.031) y de vómitos en COMT A/A 22% (p=0.031) especialmente en las mujeres OXN, donde las portadoras del COMT-G y del OPRM1-A refirieron más eritema (COMT G/G 44%, p=0.025; OPRM1 18 A/A 31%, p=0.037) y de vómitos las portadoras del alelo mutante COMT-A (COMT A/A 26%, p<0.001) (Artículo 2). Además, se encontraron diferencias por sexo, puesto que las mujeres fueron 3 años mayores (p<0.05), recibieron una mayor dosis equivalente de morfina diaria (102 mg/día), así como un mayor uso del 10% de benzodiacepinas (p<0.05), y un 8% más de visitas a urgencias (p<0.05) y de aparición de EA 6 [3-8] (p<0.05), frente a los hombres. Estas diferencias fueron aún más marcadas en el grupo OXN, donde hubo diferencias significativas en la dosis equivalente de morfina diaria (127 ± 103 vs 117 ± 122 mg/día, p<0.05), 24% más de uso de benzodiacepinas (p<0.01) y 19% más de visitas a urgencias (p<0.05), mientras que los hombres refirieron un 15% más de consumo de pregabalina (p<0.05) (Artículo 3). Conclusiones: El estado global del DCNO se puede cuantificar a través del cuestionario GPSq, donde una mejor relación con el personal médico puede contribuir a una mejor respuesta terapéutica y calidad de vida. Del mismo modo, los medicamentos innovadores TAP y OXN, fueron más efectivos que los usados habitualmente en la rutina clínica, aunque con resultados dispares en la seguridad. En este sentido, existen diferencias en el perfil de seguridad en base a los genotipos (OPRM1 y COMT) analizados y en base al sexo. Cabe destacar las diferencias entre hombres y mujeres en relación con la edad, la seguridad, la prescripción y el uso de recursos sanitarios, diferencias estas que deberían analizarse en profundidad para mejorar la equidad en el manejo del dolor.