La Adipoquina Dipeptidil Peptidasa 4 (DPP4) como inductor de senescencia y disfunción endotelial asociadas a enfermedades metabólicas

Resumen

La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 (DMT2), designadas como diabesidad cuando ambas enfermedades coexisten, han alcanzado una prevalencia con dimensiones epidémicas a nivel global. La diabesidad se considera una condición progérica de acuerdo a los indicadores de envejecimiento vascular prematuro observados en estos pacientes, que ven significativamente deteriorada su función vascular. El envejecimiento vascular es un proceso complejo y multifactorial, caracterizado por modificaciones estructurales de los vasos sanguíneos como el desarrollo temprano de aterosclerosis, un estado de inflamación crónica de bajo grado y la acumulación anómala de células senescentes, que finalmente comprometen la función endotelial. Por todo ello, se requiere identificar nuevas estrategias farmacológicas que frenen el avance del envejecimiento vascular acelerado en la diabesidad y así reducir la incidencia de los eventos cardiovasculares, principal causa de mortalidad en estos pacientes. Una de las características principales de la diabesidad es la hipertrofia del tejido adiposo, reconocido como órgano endocrino que libera gran cantidad de sustancias activas denominadas adipoquinas. El desequilibrio en la producción de adipoquinas dañinas en detrimento de las beneficiosas afecta directamente a la función vascular, debido a la estrecha conexión estructural y funcional establecida entre el tejido adiposo y la vasculatura. La adipoquina dipeptidil peptidasa 4 (sDPP4) ha sido identificada recientemente como uno de los mediadores liberados por el tejido adiposo y cuyos niveles sistémicos están aumentados en los pacientes obesos y diabéticos. Además, estudios previos de nuestro grupo han demostrado que sDPP4 puede ejercer efectos deletéreos sobre la pared vascular, aunque su implicación en el proceso de envejecimiento vascular acelerado no ha sido explorada hasta la fecha. Así, el objetivo principal de la presente tesis doctoral fue determinar el posible papel desempeñado por la adipoquina sDPP4 en el envejecimiento vascular prematuro que se observa en el contexto patológico de la diabesidad, analizando su capacidad para inducir senescencia y disfunción endotelial in vitro, así como su implicación en la función vascular de una cohorte de pacientes obesos. Adicionalmente, se ha estudiado el posible beneficio de los inhibidores de DPP4 (gliptinas) en el bloqueo de estos efectos. En este estudio se ha demostrado que sDPP4 induce senescencia en células endoteliales humanas en cultivo, determinada por el aumento de la actividad β-galactosidasa asociada a senescencia, el daño en el ADN y la expresión de mediadores pro-senescentes de parada del ciclo celular. Siguiendo un mecanismo molecular común, también se ha observado que sDPP4 deteriora la relajación dependiente de endotelio de arterias de resistencia humanas. En el endotelio, DPP4 activa el receptor metabotrópico PAR2, la actividad ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la producción de TXA2 actuando sobre el receptor TP (eje PAR2-COX-2-TP), que convergen en la activación del inflamasoma NLRP3 y la producción de IL-1β. En los pacientes obesos, que presentaban hiperglucemia e hipertensión, se observó además una función endotelial deteriorada en comparación con el grupo de pacientes control. Se ha determinado que la disfunción endotelial en los pacientes obesos correlaciona positivamente con el índice de masa corporal y con la expresión aumentada de DPP4 y de marcadores pro-senescentes y proinflamatorios en el tejido adiposo visceral que rodea a las arterias de resistencia. Cuando se bloqueó farmacológicamente la actividad enzimática de DPP4 o el mecanismo pro-senescente que induce DPP4 in vitro, la disfunción endotelial de los pacientes obesos fue revertida hasta niveles observados en pacientes sanos. En conjunto, estos resultados presentan a DPP4 como un mediador relevante del envejecimiento vascular prematuro en el contexto de la obesidad humana. La hipótesis que se plantea es que DPP4 es un nuevo factor que conectaría la respuesta senescente desde la grasa al deterioro de la pared vascular. El interés en DPP4 como diana farmacológica se inició con el uso clínico de las gliptinas en el control de la glucemia en pacientes con DMT2. A la luz de los resultados de esta tesis doctoral, sDPP4 surge como un inductor de la senescencia de las células endoteliales humanas y la disfunción endotelial asociadas a la diabesidad. Así, el espectro de aplicación terapéutica de las gliptinas podría ampliarse a la preservación de la función endotelial y el retraso del envejecimiento vascular prematuro en el contexto de las enfermedades cardiometabólicas.