Nuevos biomarcadores diagnósticos y factores pronósticos en la miastenia gravis

Laburpena

La Miastenia Gravis (MG) es una enfermedad autoinmune en la que los anticuerpos reconocen proteínas de la postsinapsis neuromuscular (Receptor Acetilcolina, MuSK, LRP4, Cortactin). Clínicamente, los pacientes presentan fatigabilidad que puede ser ocular o generalizada. En las formas generalizadas puede existir afectación de la musculatura bulbar, que en ocasiones es grave y comporta una situación de riesgo vital para el paciente (SRV). Es una enfermedad heterogénea, por lo que el uso de biomarcadores es esencial para confirmar el diagnóstico preciso y garantizar un abordaje óptimo del paciente, especialmente en las SRV. Actualmente, los biomarcadores diagnósticos útiles en la MG son los diferentes autoanticuerpos y los estudios electrofisiológicos. Los anticuerpos antiMUSK son los únicos biomarcadores con correlación clínica en el reducido subgrupo de pacientes con MG y estos autoanticuerpos. Hasta el momento, no se han identificado marcadores clínicos ni serológicos capaces de determinar el riesgo de padecer una SRV, ni de predecir la evolución de ésta o la respuesta a las diferentes terapias. El primer objetivo de esta tesis fue estudiar el papel de los miRNAs circulantes como nuevos biomarcadores en la MG. El segundo objetivo fue estudiar si existía algún marcador pronóstico en pacientes con MG que presentaban una SRV. Los miRNAs son pequeñas moléculas no codificantes implicadas en la regulación de un gran número de genes, y que se han propuesto como biomarcadores en un gran número de enfermedades. En la MG se había descrito el perfil de miRNAs en células mononucleares de sangre periférica, pero el perfil de miRNAs circulantes no se había estudiado. Analizamos el perfil de miRNAs circulantes mediante qPCR. Siete miRNAs mostraron niveles inferiores en los pacientes con MG comparados con los controles. El miR15b se encontró en niveles más bajos en los 3 grupos de pacientes (Early onset MG -EoMG-, Late onset MG -LoMG- y MG con timoma). El miR122, miR140-3p, miR-185, miR-192 y miR20b se encontraron bajos en los EoMG y LoMG. El miR885-5p mostró niveles bajos sólo en LoMG. Puesto que EoMG y LoMG presentaban un perfil común de miRNAs esto sugiere que, al menos en parte, comparten un mismo mecanismo fisiopatológico. El perfil de miRNAs en los pacientes con timoma inesperadamente no mostraba diferencias respecto al resto de subgrupos, así como tampoco se detectaron diferencias en función del tratamiento recibido. Como conclusión, el estudio de los miRNAs circulantes en pacientes con MG puede aportar nueva información sobre la patogenia de esta enfermedad, aunque su utilidad como biomarcadores clínicos debe aún ser establecida. Para identificar los posibles factores capaces de determinar el riesgo de padecer una SRV o de predecir la evolución de ésta, realizamos un estudio retrospectivo de los pacientes incluidos en el registro nacional de enfermedades neuromusculares (NMD-ES) que habían presentado alguna SRV. De los 648 pacientes con una forma generalizada de MG incluidos en el registro, 62 (9’56%) tuvieron una SRV y 29/62 (4’47%) se encontraban bajo tratamiento inmunosupresor. 32 estaban en estadio MGFA V al requerir soporte ventilatorio, y 30 en estadio IVB al necesitar una SNG para alimentación. No se detectó ningún factor de riesgo significativo para presentar una SRV. El desencadenante más frecuente fueron las infecciones, pero no implicaban un peor pronóstico. La mediana de tiempo hasta la retirada de la SNG fue de 13 días (1-434) y la de extubación fue de 12 días (3-176) y fue significativamente menor en los LoMG, demostrando que la edad tampoco implicaba un peor pronóstico. Cuatro pacientes fallecieron, todos LoMG con múltiples comorbilidades. El 20% de pacientes persistían en SRV al cabo de un mes. Por tanto, aunque el porcentaje de SRV en pacientes afectos de MG es bajo, existe aún un subgrupo de pacientes que presentan SRV prolongadas, lo que resalta la necesidad de nuevas terapias más rápidas y efectivas para estos casos.