Nuevas reactividades antigénicas en neuropatías inmunomediadas

Resumen

La descripción de correlaciones clínico-inmunológicas en las enfermedades autoinmunes es importante para caracterizar distintos fenotipos dentro de una enfermedad, establecer grupos diagnósticos y pronósticos y para escoger las terapias en función del perfil inmunológico de cada paciente. Las neuropatías inflamatorias constituyen un grupo de enfermedades raras del sistema nervioso periférico de probable etiología autoinmune. Este grupo incluye neuropatías agudas como el síndrome de Guillain-Barré (SGB) y neuropatías crónicas como la Poliradiculoneuropatía Inflamatoria Desmielinizante Crónica (CIDP). En todas ellas ha sido propuesto un papel prominente de los autoanticuerpos en su patogenia. Sin embargo, las reactividades antigénicas y los mecanismos patogénicos de estas enfermedades son desconocidos en su mayor parte. El SGB es una neuropatía aguda post-infecciosa en la que los anticuerpos antigangliósido juegan un papel importante. Existen diversos fenotipos dentro del SGB, incluyendo variantes sensitivo-motoras, atáxicas, sensitivas y variantes loco-regionales. Cada variante ha sido asociada a diferentes patrones de reactividad antigangliósido. El síndrome de Miller-Fisher (SMF) es una variante de SGB caracterizada por la presencia de ataxia, arreflexia y oftalmoparesia. Se asocia con la presencia de anticuerpos dirigidos contra gangliósidos que contienen el epítopo Neu NAcNeuNAcGal, como GQ1b y GT1a. En el SGB atáxico los pacientes presentan ataxia con signo de Romberg negativo y sin oftalmoparesia aparente. También se asocia a anticuerpos contra GQ1b. Por otro lado una forma sensitiva pura de SGB asociada a anticuerpos contra GD1b y conocida como neuropatía aguda sensitivo-atáxica (ASAN) puede presentarse también con ataxia de origen periférico. Distinguir el ASAN del SMF o el SGB atáxico puede ser difícil desde el punto de vista clínico. Además, la presencia de desmielinización, un criterio diagnóstico en el SGB sensitivo, es rara en ASAN y , por tanto, es controvertida su inclusión como variante de SGB. Considerando lo anterior, diseñamos un estudio para describir las características clínica e inmunológicas del ASAN. Todos los pacientes incluidos en una base de datos conteniendo los resultados de test rutinarios de anticuerpos antigangliósido y que cumplían criterios de ASAN fueron analizados en cuanto a sus características epidemiológicas, clínicas, electrofisiológicas y de reactividad anti-gangliósido. De los 12 pacientes que cumplían criterios en primer lugar, siete presentaban anticuerpos contra gangliósidos con epítopo disialosil (GQ1b, GD1b, GD2, GD3). Todos los pacientes con anticuerpos contra disialosil comenzaron con síntomas sensitivos e inestabilidad de la marcha y manifestaban haber presentado una infección de vías respiratorias altas en los días previos. Cinco de los 7 pacientes presentaron ptosis palpebral. Todos ellos tuvieron un buen pronóstico, bien tras tratamiento con IVIg o bien espontáneamente. Teniendo en cuenta lo anterior concluimos que el ASAN es, de hecho, una variante del SGB y que constituye un síndrome diferente al SMF o el SGB atáxico. La CIDP es una neuropatía crónica autoinmune en la que se ha propuesto un papel importante en su patogenia de los autoanticuerpos. En estudios previos habían sido descritos anticuerpos contra proteínas de la mielina mediante ELISA o western-blot, pero los resultados no se reprodujeron usando ensayos basados en células que mantuvieran la conformación de la proteína sin desnaturalizar y ninguno de esos autoanticuerpos se demostró útil como biomarcador. Más recientemente el descubrimiento en biopsias del nervio sural de pacientes con CIDP de que la estructura del nodo de Ranvier está desorganizada ha llevado a buscar antígenos candidatos en el nodo de Ranvier y estructuras relacionadas. Nosotros, usando una aproximación no sesgada, diseñamos un estudio que utilizaba técnicas de inmunocitoquímica en neuronas, inmunoprecipitación y confirmación de antígenos en células transfectadas para tratar de encontrar autoanticuerpos que pudieran servir de biomarcadores en la práctica clínica diaria. De 46 pacientes con una CIDP bien caracterizada, encontramos 7 que reaccionaban contra neuronas. Dos de estos pacientes precipitaron la proteína contactin-1 (CNTN1) y otro precipitó CNTN1 y contactin-associated protein-1 (CASPR1). La reactividad contra dichas proteínas fue confirmada con inmunocitoquímica, inmunohistoquímica y experimentos de absorción. Ninguno de los 104 controles fue positivo. Los tres pacientes que reaccionaban contra CNTN1 compartían un fenotipo específico que incluía avanzada edad, inicio agresivo, predominio motor, degeneración axonal marcada de inicio y respuesta pobre a las IVIg. Estas características clínicas definen un subgrupo de CIDP con fenotipo homogéneo. Por tanto, los anticuerpos contra CNTN1 son el primer biomarcador con utilidad clínica identificado en CIDP. En resumen, estos resultados refuerzan la noción de que las neuropatías autoinmunes constituyen un grupo muy heterogéneo de enfermedades en las que la descripción de autoanticuerpos y sus correlatos clínicos puede tener importantes implicaciones diagnósticas, pronósticas y terapéuticas.