Modulació de l'artritis gotosa per dues molècules inhibidores de la caspasa-1

Resumen

L’artritis gotosa es una de les malalties articulars més freqüents d’artritis inflamatòria. Es produeix per la deposició d’urat monosòdic (MSU) en les articulacions, donant lloc a episodis aguts d’inflamació, que poden ser persistents i arribar a cronificar-se. La fagocitosi dels cristalls d’MSU pels neutròfils i macròfags genera la producció de ROS i l’activació de l’NFkappaB, alliberant citocines i activant l’NLRP3. Aquest inflamasoma indueix l’activació de la caspasa1 i la consegüent producció de les formes actives IL1beta i IL18. Les calcones són un grup de la família dels flavonoides, que han demostrat propietats antiinflamatòries i antiartrítiques, actuant sobre diverses dianes terapèutiques. Concretament, el derivat 2,4,5-trimetoxi-2’-trifluorometicalcona (CH) és un potent inhibidor de l’alliberament de l’òxid nítric i de l’expressió d’òxid nítric sintasa induïble en macròfags. D’altra banda, l’osteostatina (OT), pentapèptid derivat de la proteïna relacionada amb l’hormona paratiroide, té propietats antiinflamatòries en osteoblasts i en un model d’artritis en ratolí. Amb aquestes premisses, s’ha abordat l’estudi de CH i OT com a potencials molècules amb propietats antigotoses. Inicialment, s’ha dut a terme l’estudi en macròfags peritoneals de ratolí estimulats amb LPS i ATP, per a induir una resposta inflamatòria relacionada amb l’activació de la caspasa1. En aquestes condicions, tant CH com OT han inhibit l’activació de caspasa1 i d’NFkappaB, així com l’alliberament de les citocines IL1beta, IL18, IL6 i TNFalfa. A més, ambdues molècules han demostrat un efecte citoprotector front a la piroptosi que produeix l’activació de caspasa1. Paral·lelament, CH i OT redueixen la producció de ROS extracel·lulars determinades per quimioluminescència, i de ROS mitocondrials detectades per fluorescència. Es de destacar l’augment de la translocació al nucli de l’Nrf2 produït principalment pel tractament amb CH. En una segona fase, s’ha utilitzat el model in vivo de la bossa d’aire en ratolí induït per CPPD. En aquest, l’administració de CH (100microg/bossa) i d’OT (3–6microg/bossa), ha reduït l’activació de caspasa1 i d’NFkappaB, així com l’alliberament de citocines proinflamatòries, confirmant els efectes ja observats en els macròfags. Aquest model ha permès demostrar l’efecte inhibidor d’ambdues molècules sobre la migració neutrofílica i l’alliberament de CXCL1. Finalment, s’ha posat a punt un model d’artritis gotosa induïda en ratolí per injecció de cristalls d’MSU on s’ha demostrat l’efecte antiinflamatori de CH (30mg/kg via oral) i OT (80-120microg/kg). L’administració d’ambdues molècules ha reduït significativament l’edema plantar, confirmant a més la inhibició de la migració neutrofílica i de citocines proinflamatòries, així com de l’activació de caspasa1 i NFkappaB. Tots aquest resultats demostren l’efecte antiinflamatori de CH i OT i suggereixen el seu potencial interès en el tractament de l’artritis gotosa i patologies relacionades