Análisis comparativo de perfiles proteómicos endometriales y estudio del efecto disruptor del cobre y plomo sobre la receptividad endometrial

Abstract

El establecimiento de la receptividad endometrial es un proceso crucial para conseguir la implantación exitosa de un embrión competente. La regulación de la expresión génica en este proceso tan delicado puede ocurrir a diferentes niveles, tales como la transcripción y traducción. El fallo de implantación recurrente (RIF), es uno de los principales factores limitantes del éxito de los tratamientos de reproducción asistida y por tanto una de las “alteraciones endometriales” con más afán por estudiar a nivel - ómico, sobre todo aquellos casos de causa desconocida (RIF idiopático) donde ni el embrión ni una patología endometrial de base son los desencadenantes. Se ha descrito que la exposición a contaminantes ambientales o “disruptores endocrinos” (EDCs), como los metales pesados, también parecen tener un efecto relevante sobre la fertilidad y receptividad endometrial, al alterar el balance hormonal endógeno. Con la finalidad de identificar proteínas biomarcadores de la receptividad endometrial, en la primera parte de la tesis se ha llevado a cabo un estudio comparativo y cuantitativo del proteoma endometrial entre endometrios con tres estados diferentes de receptividad: receptivo o fértil, con RIF y refractario (inducido por un dispositivo intrauterino de cobre; DIU-Cu). Dicho análisis proteómico difirió entre sí, sobre todo para los grupos DIU y RIF. Sin embargo, el grupo fértil mostró un perfil proteómico más heterogéneo sin llegar a detectarse diferencias significativas con el grupo RIF, siendo el grupo DIU el que introdujo más cambios a nivel proteómico respecto a los otros dos. A nivel funcional un endometrio refractario con DIU introdujo cambios consistentes en procesos biológicos relacionados con el “transporte iónico” y “el sistema inmune” además de mostrar una desregulación general del “metabolismo energético” y una regulación al alza del “sistema del complemento y coagulación”. Con la finalidad de estudiar el papel disruptor a nivel de la receptividad endometrial que tienen ciertos metales pesados, se analizó el efecto in vitro de dos metales pesados, el cobre (Cu) y el plomo (Pb), sobre la función endometrial en los compartimentos endometriales epitelial y estromal. Ambos son metales con alta incidencia dentro del grupo de mujeres en edad reproductiva. El Cu está presente en los DIU-Cu (condición incluida en la primera parte de la tesis, y la que más cambios introdujo a nivel proteómico), y el Pb en el tabaco. Los resultados obtenidos muestran que tanto el Cu como el Pb podrían actuar como disruptores endometriales, reduciendo la expresión de receptores esteroideos y del marcador de receptividad endometrial HOXA10 e inhibiendo la decidualización. Además, comprometieron otras funciones endometriales tales como la regeneración endometrial y la capacidad de adhesión embrionaria.