Exposición prenatal a manganeso y a arsénico y efectos en el desarrollo neuropsicológico en niños y niñas participantes en la cohorte INMA

Laburpena

Introducción: El manganeso (Mn) es un elemento esencial, indispensable para el desarrollo durante la etapa fetal. Por su parte, el arsénico (As) es un tóxico para el ser humano, siendo su forma inorgánica (iAs) la considerada más tóxica. La principal vía de exposición a ambos compuestos en población general es a través de la dieta. Una vez es absorbido, el iAs es biotransformado en ácido monometilarsónico (MMA) y ácido dimetilarsínico (DMA). Diversos estudios epidemiológicos han relacionado la exposición prenatal a estos metales con efectos adversos en el desarrollo neuropsicológico durante la infancia, aunque la evidencia actual no es concluyente. Además, la mayoría de estos estudios se han realizado en áreas con una alta exposición ambiental a estos compuestos, por lo que la evidencia en zonas con menores niveles en el ambiente, incluyendo agua y alimentos, es todavía escasa. El objetivo general de la presente tesis es estudiar la relación entre la exposición prenatal a Mn y a As y la aparición de efectos adversos en el desarrollo neuropsicológico infantil en los participantes de dos cohortes materno-infantiles, así como evaluar los factores asociados a dichas exposiciones. Metodología: este trabajo forma parte del proyecto multicéntrico de cohortes Infancia y Medio Ambiente (INMA). La población de estudio fue de 807, 1017 y 1179 pares madre-hijo/a de las cohortes de Gipuzkoa y Valencia (2004-2008), según el estudio. Durante el primer trimestre del embarazo se recogieron muestras de suero y orina en las que se analizaron las concentraciones de Mn y As total (TAs) y sus metabolitos (MMA, DMA, As inorgánicos [iAs] y arsenobetaína [AB]), respectivamente. El desarrollo neuropsicológico de los niños y niñas se evaluó mediante las Escalas de Desarrollo Infantil de Bayley (BSID) al año de edad y a través de las Escalas de Habilidades Infantiles McCarthy (MSCA) a los 4-5 años de edad. Se recogió información sociodemográfica, de estilos de vida y dietética mediante cuestionarios, así como otros biomarcadores maternos (ferritina sérica y zinc (Zn) urinario, entre otros). La eficiencia de metilación del As se determinó a través de los porcentajes de los metabolitos y utilizando el análisis de componentes principales. Se utilizaron modelos de regresión lineal multivariante para evaluar los factores asociados a las variables de exposición, así como para evaluar la relación entre la exposición prenatal a Mn, a As y sus metabolitos, así como la eficiencia en la metilación del As y las puntuaciones en las pruebas neuropsicológicas. Finalmente se examinó la linealidad de las relaciones y se exploró la posible modificación del efecto relacionada con diversas variables. Resultados: la media geométrica (MG) e intervalo de confianza del 95% (IC95%) de las concentraciones de Mn en suero durante el primer trimestre del embarazo fue de 1,50 µg/L (1,48-1,53). El único factor dietético asociado (relación directa) a estas concentraciones fue econsumo de frutos secos. Las madres trabajadoras presentaron menores concentraciones de Mn en suero. Por su parte, la MG (IC95%) de las concentraciones de TAs, AB, ∑As (suma de DMA, MMA e iAs), DMA, MMA e iAs en orina fue de 35,55 (33,10-38,19), 20,17 (18,34-22,19), 7,74 (7,41-8,09), 6,82 (6,52-7,14), 0,34 (0,32-0,36) y 0,33 (0,31-0,35) μg/g creatinina, respectivamente. El consumo de arroz se asoció de forma directa con las concentraciones urinarias de todos los metabolitos de As, excepto con la AB. De la misma manera, el consumo de pescado se asoció positivamente con las concentraciones de todos los metabolitos evaluados excepto con el MMA y el iAs. Otros factores asociados con las concentraciones de ciertas especies de As fueron el área de estudio, el país de origen de la madre, la clase social parental y el índice de masa corporal materno (IMC). Respecto a la eficiencia en la metilación del As durante el embarazo, las medianas (IC del 95%) del porcentaje de metabolitos de As fueron 89,7 (89,3-90,2) para %DMA, 5,1 (4,8-5,3) para %MMA y 4,7 (4,5-5,0) para %iAs. Las mujeres nacidas en Latinoamérica y aquellas con un mayor IMC presentaron una mejor metilación del iAs (indicado por mayor %DMA y menor %MMA y %iAs). En este estudio de cohortes multicéntrico no se encontró asociación entre la exposición prenatal a Mn y el desarrollo mental (β [IC95%] = −0,39 [−2,73 a 1,95]), ni con el desarrollo psicomotor (β [IC95%] = −0.92 [−3,48 a 1,65]) de los niños y niñas al año de edad. Respecto a la exposición prenatal a As, en el presente trabajo se observó una relación negativa entre las concentraciones urinarias de MMA durante el primer trimestre del embarazo y las puntuaciones de las escalas general, verbal, cuantitativa, de memoria, de función ejecutiva y de memoria de trabajo del MSCA a los 4-5 años de edad (por ejemplo, β [IC95%] = −1,37 [−2,33 a −0,41] para la escala general). Además, el %MMA se asoció de manera negativa con la subescala de memoria. Finalmente, se observó que los niños y niñas cuyas madres presentaron concentraciones más bajas de Mn, Zn y ferritina obtuvieron puntuaciones más bajas en varias escalas de MSCA con una eficiencia de metilación decreciente. Conclusiones: Los niveles de Mn, As y sus metabolitos analizados en nuestra población son más bajos que los observados en la mayoría de los estudios publicados. Ciertos factores dietéticos, de estilo de vida y ambientales influyen tanto en las concentraciones de Mn y de especies de As, así como en la eficiencia de metilación del As en nuestra población. Este estudio no muestra asociación entre los niveles maternos prenatales de Mn y el desarrollo neuropsicológico al año del nacimiento. No obstante, sí se ha observado una asociación inversa entre las concentraciones de MMA y el desarrollo neuropsicológico de los niños y niñas a los 4-5 años de edad. Además, los niveles maternos de Mn, Zn y ferritina modificaron la asociación entre la eficiencia de metilación del As y las puntuaciones de MSCA.