Selecció de dosis en el desenvolupament de farmacs per al tractament del càncer en pacients amb insuficiència renal i hepàtica

Resumen

Los pacientes con cáncer e insuficiencia renal (IR) y/o insuficiencia hepática (IH) constituyen uno de los principales retos en el tratamiento del cáncer debido a que los fármacos antineoplásicos son principalmente metabolizados por el hígado y eliminados por el riñón y las dosis y esquemas de tratamientos de los mismos se investigaron, en su mayoría, en pacientes con función renal y hepática normal. La IR e IH pueden afectar la farmacocinética de los fármacos de manera no predecible. En este contexto, se requiere una reducción de dosis para evitar una excesiva toxicidad; aunque ello podría poner en riesgo la eficacia del tratamiento. Asumiendo la hipótesis de que la disfunción de órganos afecta la farmacocinética de los fármacos antineoplásicos en los pacientes con cáncer e IR y/o IH y esta afectación puede modificar el perfil de seguridad de estos fármacos se desarrollaron dos estudios en pacientes con cáncer. Un estudio de cabazitaxel en pacientes con IR moderada (FG: 30-50mL/min/1,73m2) y grave (FG < 30mL/min/1,73m2) y un estudio de trabectedina en pacientes con IH definida por bilirrubina total >1,5-≤3 límite superior normal y AST/ALT< 8 veces por encima del límite normal que incluyeron ambos un grupo control de pacientes con función renal y hepática normal. El objetivo de los estudios es investigar el efecto de la IR e IH en los parámetros farmacocinéticos y el perfil de seguridad de cabazitaxel y trabectedina. Veinticinco pacientes (cohorte A [función renal normal]: n=8, cohorte B [IR moderada]: n=8, cohorte C [IR grave]: n=9) fueron tratados con cabazitaxel. Los pacientes de las cohortes A y B recibieron la dosis de 25mg/m2 y los pacientes de la cohorte C recibieron en el primer ciclo la dosis de 20mg/m2 (4 pacientes tuvieron escalada de dosis a 25mg/m2 en los ciclos 2 y 3, 5 pacientes no recibieron 25mg/m2 en ciclo 2 y posteriores debido a que 3 pacientes tuvieron toxicidad limitante de dosis y 2 pacientes por decisión del investigador). El análisis de los resultados incluyó 24 pacientes elegibles (8 pacientes de cada grupo) y las medias geométricas estimadas para el CL/BSA en pacientes con IR moderada y grave versus normal fueron 0,90 (IC90%: 0,80-1,13) y 0,89 (IC90%: 0,61-1,32) y para la AUC/dosis 1,06 (IC90%: 0,88-1,27) y 1,14 (IC90%: 0,76-1,71) respectivamente. En el estudio de trabectedina se trataron 15 pacientes (9 pacientes con función hepática normal que recibieron trabectedina a la dosis de 1,3mg/m2 y 6 pacientes con IH [3 pacientes recibieron la dosis de 0,58mg/m2 y 3 pacientes la dosis de 0,9mg/m2). Los ratios de las medias geométricas estimadas para Cmax y AUClast de trabectedina fueron 1,40 (IC 90%: 0,99-1,99) y 1,97 (IC90%: 1,20-3,22) respectivamente para los pacientes con IH comparados con el control. El perfil de toxicidad de cabazitaxel en los pacientes con IR fue similar al de los pacientes con función renal normal. El perfil de toxicidad de trabectedina fue similar tanto en el grupo control como en el grupo con IH. Aunque se observó una mayor frecuencia de efectos adversos (náuseas, vómitos, aumento de ALT, disminución del apetito) a la dosis de 0,9mg/m2 comparado con la dosis de 0,58mg/m2 siendo la hepatoxicidad mayor en el grupo control. Por lo que se concluye que la IR no afecta la farmacocinética ni el perfil de toxicidad del cabazitaxel en los pacientes con IR moderada y grave a la dosis de 25mg/m2. Por el contrario, la IH afecta la farmacocinética de la trabectedina sin provocar cambios en su perfil de toxicidad en los pacientes con IH y un ajuste de dosis de trabectedina a la dosis de 0,9mg/m2 es necesario en los pacientes con IH.