Acidez de fármacos insolubles en agua. Establecimiento y validación de metodología para la determinación de valores de pka

Zusammenfassung

La acidez o basicidad de un compuesto es una de las propiedades fundamentales más importantes del conjunto de propiedades de una molécula, ya que el estado de ionización gobierna propiedades fidicoquímicas tales como la solubilidad, la lipofilicidad o la unión entre las proteínas. En los últimos años la industria farmacéutica ha adoptado, muy mayoritariamente, la química combinatoria para la preparación de nuevos fármacos y, como consecuencia se ha hecho evidente la necesidad de una evaluación rápida de los valores de pKa de una gran número de moléculas de potencial interés. El objetivo principal de este trabajo es la validación de metodología existente, y propuesta de nuevos métodos para la determinación de constantes de acidez en agua de fármacos insolubles en agua. Este objetivo responde al hecho de que la mayoría de nuevos fármacos o candidatos a fármaco presentan una gran insolubilidad en agua y, sin embargo, su valor de pKa en medio acuoso es un parámetro de gran interés ya que condiciona la mayoría de las propiedades farmacocinéticas del compuesto. Esto implica que muchos de los métodos vigentes utilicen mezclas hidroorgánicas, en la mayoría de los casos de metanol y agua, para llevar a cabo las determinaciones experimentales y proceder, en consecuencia, a la subsiguiente extrapolación al medio acuoso. En este trabajo nos hemos propuesto la validación de diversas ecuaciones de extrapolación y también el establecimiento de un disolvente mixto nuevo con capacidad para disolver un gran número de sustancias orgánicas de distintas características químicas. Este disolvente debe permitir llevar a cabo determinaciones potenciométricas del pK y la estimación adecuada de los valores de acidez en agua de fármacos muy diversos. Nos hemos propuesto también la validación de dos técnicas de separación poderosas, la cromatografía de líquidos y la electroforesis capilar, como técnicas experimentales para la determinación del pK de fármacos ya que presentan las ventajas de requerir muy poca cantidad de sustancia y de no exigir un proceso de purificación previo. Este estudio obliga a replantear la idoneidad de algunas columnas cromatográficas y la composición de algunas soluciones separadoras en electroforesis capilar para la determinación del pK de fármacos de características básicas.