Classification of loops in protein structuresapplications on loop modeling and protein function

Resumen

Aquesta tesis esta estructurada en cinc capítols. Al capítol I, es fa una introducció als llaços, el subjecte destudi daquesta tesis. A més, es fa una petita introducció a les bases de dades biològiques de us corrent i de protocols bio-informàtics en comparacions de seqüències. Del capítol II al IV sexplora el paper que els llaços juguen a les proteïnes utilitzant un enfocament bio-informàtic, es realitza una classificació estructural de llaços (capítol II); es realitza un estudi per inferir relacions destructura i funció (capítol III) i es realitza un estudi de predicció destructura de llaços (capítol IV). Finalment al capítol V es presenten unes consideracions finals al treball realitzat i es proposen futures extensions al mateix. El treball realitza per el Dr. Oliva ha sigut el punt dinici daquesta tesis. Al capítol II es presenta un procés totalment automatitzat de classificació estructural de llaços de proteïnes quinases. Diferent millores varen ser introduïdes al treball original del Dr. Oliva: (i) un nou procés de reagrupació que evita els solapament entre agrupacions de llaços, (ii) un servidor web que permet laccés i recerca de dades sobre els llaços classificats a través de internet, (iii) referències creuades amb altre bases de dades important. El capítol III es centra en dues qüestions bàsiques: la conservació de la estructura dels llaços i la seva funció i la conservació de la estructura dels llaços i la seva relació amb levolució. Un extensiu estudi sobre una classificació estructural de llaços de proteïnes quinases va ser realitzat. El motiu pe el quan les quinases varen ser escollides com a subjecte destudi es degut a la seva importància biològica i perquè hi ha molta informació disponible a la literatura. Finalment al capítol IV sestudia la aplicabilitat de les classificacions estructurals de llaços en el camp de la predicció destructura. Es va realitzat un test de validació (Jack-knife test) per provar la utilitat de la informació de la seqüència en forma de perfils de les agrupacions estructurals de llaços. This thesis is structured into five chapters. In chapter I, protein loops - the topics of this thesis work - are introduced. Also, a short description of biological databases and current protocols in sequence comparison are given. Chapters II to IV explore a major role that loop segments play in protein structures by using a structural bio-informatics approach: (i) the structural classification (ii) the relationship between the structure and function and (iii) the structure prediction of loops. The conclusive chapter V is devoted to several considerations that complement the conclusions given in previous chapters. Extensions of this thesis work are also suggested. The research project on structural classification of loops, which was carried out by Dr. Oliva (Oliva et al. 1997), has been the starting point for all the other subsequent projects. In chapter II, a fully automated process for the structural classification of loops of kinases is presented. Several methodological improvements were made on the basis of Olivas original work: (i) a newly introduced re-clustering process allows to avoid overlaps in classified loop clusters, (ii) a new web server was established to provide access and/or to query data through the internet, and (iii) cross referencing links were introduced with other biological databases. Chapter III focuses on two questions: the conservation of loop structures and functions and the extent of conservation of loop structures during evolution. An extensive analysis of a structural loop database of protein kinases was carried out. There are two main reasons why kinases were selected for the subject of this study: first, their critical biological relevance, and second the vast amount of functional information available in the literature and biological databases. Finally, in chapter IV, we apply ArchDB(Espadaler et al. 2004) for loop structure prediction. A Jack-knife test is performed to assess the usefulness of sequence information, which is included in the form of profiles in our structural clusters.