Evaluación del tratamiento inmunosupresor secuencial en pacientes pediátricos con síndrome nefrótico idiopático

Resumen

La presente Tesis Doctoral tiene el objetivo de evaluar la eficacia del tratamiento inmunosupresor en los pacientes pediátricos con síndrome nefrótico (SN) idiopático, que requieren tratamiento alternativo a los corticoides por toxicidad, corticodependencia (CD) o corticorresistencia (CR) y analizar los factores clínicos, biológicos e histológicos que modulan la evolución y la respuesta al tratamiento. Buscar una alternativa de tratamiento, con los fármacos inmunosupresores de mejor perfil riesgo-beneficio, que permitan con el menor número de efectos indeseables el mejor control de la enfermedad. Analizamos los 406 pacientes atendidos en el Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital La Fe por SN idiopático desde 1970 a 2010. El estudio es observacional prospectivo, la información sobre la respuesta individual a fármacos como corticoides, ciclofosfamida y ciclosporina y la histología se recoge de manera retrospectiva, mientras que la información sobre la respuesta a micofenolato mofetilo y a rituximab, la evolución final y situación de los pacientes se efectúa de forma prospectiva. Tras los corticoides se administra inmunosupresor de forma secuencial con ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato mofetil y rituximab. Se estudia las características de la población, la respuesta a los corticoides, la lesión histológica, el tratamiento inmunosupresor utilizado y la respuesta obtenida. Analizamos el grupo con evolución a la insuficiencia renal terminal y posterior trasplante renal, su evolución, la supervivencia y la posibilidad de recidiva de la enfermedad. Valoramos la prevalencia de mutaciones genéticas en los SNCR y la repercusión de las mismas en la decisión de tratar con inmunosupresores o dejar a su evolución espontánea. El 86% son corticosensibles (CS) y el 52% ha precisado terapia inmunosupresora. El 70% de los SNCS tienen histología de lesiones mínimas frente el 63% de los SNCR que muestran lesiones histológicas. Responde favorablemente al protocolo secuencial el 42% de los pacientes y solo el 4.8% ha evolucionado a enfermedad renal terminal. La sensibilidad a los corticoides es el principal factor predictor de la respuesta a terapia inmunosupresora. Los SNCD se presentan en el 65% de los SNCS, con una elevada probabilidad de persistencia de este comportamiento a largo plazo (71% a los 10 años). En SNCR, los factores predictores de respuesta favorable son la histología de lesiones mínimas y el mantenimiento de función renal normal. La presencia de mutaciones genéticas se asocia con falta de respuesta pero no explica la resistencia al tratamiento en la mayoría de los casos. La ciclofosfamida rescata el 73% de los SNCD y el 37% de los SNCR, consiguiendo una remisión sostenida, respuesta favorable que apoya su elección como primer fármaco alternativo a los corticoides. El micofenolato mofetilo rescata el 30% de los pacientes con SNCD y SNCR que alcanzan remisión mantenida después del tratamiento. La eficacia observada, similar a ciclosporina en ausencia de nefrotoxicidad, lo convierte en el fármaco de 2ª línea en el SNCD. El 72% muestra dependencia del fármaco tras la supresión. Los anticalcineurínicos rescatan el 50% de los resistentes a corticoides y ciclofosfamida, siendo la terapia inmunosupresora alternativa de 2ª linea en el SNCR. En SNCD de difícil control, el rituximab induce una depleción de linfocitos CD19 y remisión de la proteinuria durante 4-6 meses. Permite reducir la terapia previa y la nefrotoxicidad. En la mayoría de los pacientes no muestra beneficio a largo plazo, por lo que consideramos debe ser un fármaco de rescate en pacientes cuidadosamente seleccionados. En el SN idiopático pediátrico la supervivencia del paciente es superior al 96% a largo plazo y la probabilidad de mantener función renal normal es mayor del 91% a los 10 años de evolución, si bien el 18% de los pacientes superan los 18 años de edad con SN en actividad. La CR implica peor supervivencia del paciente y alto riesgo de fallo renal. La respuesta al protocolo secuencial en el 53% de los pacientes supone un cambio fundamental en el pronóstico, frente a la mayoría de los pacientes resistentes que desarrollan una enfermedad renal terminal en un promedio de 3 años. El trasplante renal tiene un riesgo adicional de pérdida de injerto por recidiva de la enfermedad, que se presenta en el 60% de los casos. Sin embargo no supone peor supervivencia del injerto frente a otras causas de enfermedad renal terminal en la edad pediátrica. El estudio genético identifica mutaciones de los genes codificadores de proteínas podocitarias en el 22% de los SNCR, con repercusión variable según el tipo y gravedad de la mutación.