Identificación de nuevas funciones para la s-adenosilmetionina en el hígado; regulación de la expresión génica y la proliferación celular

Résumé

La S-adenosilmetionina (AdoMet) es el principal donante de grupos metilo en el metabolismo celular, participa en la síntesis de poliaminas y es precursor del glutation en el hígado. La síntesis de AdoMet, a partir de la metionina y el ATP, está catalizada por la enzima metionina adenosiltransferasa (MAT). En mamíferos hay dos genes que codifican para la enzima MAT:MAT1A, que se expresa principalmente en el hígado adulto, y MAT2A, expresado en todas las células del organismo, así como en el hígado fetal, y que reemplaza al gen MAT1A en la transformación neoplásica del hígado. Las propiedades cinéticas y reguladoras de los productos de ambos genes determinan el contenido celular de AdoMet, siendo éste mayor cuando el gen expresado es MAT1A. La síntesis de AdoMet está alterada en el hígado cirrótico humano, así como en diferentes modelos experimentales de daño hepático. La administración de AdoMet a pacientes cirróticos y a roedores en modelos de daño hepático y de carcinogénesis química, mejora el curso de la enfermedad o previene el desarrollo de tumores, aunque los mecanismos moleculares de estos efectos no son del todo conocidos. Esta tesis evalúa la implicación de mecanismos epigenéticos (metilación del DNA y acetilación de histonas) en el control de la expresión específica de tejido de los geneds MAT1A y MAT2A, así como la expresión de éste último en los hepatocitos en proliferación. Por otra parte se describe cómo la AdoMet puede regular procesos esenciales en la biología del hepatocito, como son la expresión génica, la diferenciación y la proliferación celular.