Estudio del papel de los receptores metabotrópicos del glutamato (mglu) en la regulación de la conducta agresiva en ratones macho

Zusammenfassung

La agresión es un comportamiento complejo con carácter multidimensional. Diferentes sistemas de neurotransmisión han sido implicados en la modulación de la conducta agresiva, como el sistema serotoninérgico, dopaminérgico y GABAérgico, entre otros. En contraste, la relación entre el sistema glutamatérgico y la regulación de la conducta agresiva es menos conocida. El L-glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante del sistema nervioso central y actúa a través de dos tipos de receptores: los receptores ionotrópicos de glutamato (iGlu) y los receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu). Los estudios previos que indican una implicación del sistema glutamatérgico en la modulación de la conducta agresiva se han centrado fundamentalmente en los receptores iGlu. En cambio, son muy escasos los estudios que han analizado el rol que juegan los distintos grupos de receptores mGlu (grupo I, II y III). Por tanto, el objetivo de la presente tesis ha sido examinar el papel de los receptores mGlu en la regulación de la conducta agresiva en ratones macho, utilizando el modelo animal de agresión inducida por aislamiento. Para ello, hemos utilizado diferentes dosis de ligandos selectivos, tanto agonistas como antagonistas, que actúan sobre los distintos subtipos de receptores mGlu (mGlu1, mGlu2/3, mGlu7 y mGlu8) y hemos analizado el efecto que produce la administración aguda de dichos fármacos sobre la conducta agonística. En general, los resultados de nuestro trabajo han evidenciado una posible implicación de los receptores mGlu2/3 y mGlu7, mientras que no hemos podido confirmar la implicación del receptor mGlu8. De todos los receptores estudiados, el que se ha visto más claramente involucrado en la modulación de la agresión ha sido el receptor mGlu1. Así, el compuesto JNJ16259685, antagonista selectivo del receptor mGlu1, reduce de manera significativa, con todas las dosis evaluadas, las conductas ofensivas (amenaza y ataque), sin afectar al sistema motor. Por tanto, se amplió el estudio de este receptor, y se analizó, por un lado, si los efectos agudos se mantenían a lo largo del tiempo y, por otro, se examinó el efecto que producía tanto la administración aguda como subcrónica sobre la actividad c-Fos cerebral en diferentes regiones cerebrales implicadas en la conducta agresiva, comparándolo a su vez con animales que permanecieron agrupados. Los resultados han puesto de manifiesto que no se produce tolerancia al efecto antiagresivo del fármaco y que, además, este compuesto reduce la activación c-Fos en regiones cerebrales que fueron activadas tras el encuentro agonístico (corteza cingulada, septum lateral dorsal, hipotálamo anterior y sustancia gris periacueductal lateral). En conjunto, los datos obtenidos confirman la implicación del receptor mGlu1 en la regulación de la conducta agresiva.