Nous aspectes fisiopatogènics en la dermatomiositis

Resumen

Les miopaties inflamatòries són un grup de malalties neuromusculars molt heterogeni que es caracteritzen clínicament per la presència de debilitat muscular que pot arribar a ser invalidant. Aquest grup de malalties inclou la dermatomiositis (DM), la polimiositis, la miopatia per cossos d¿inclusió i recentment s¿hi ha inclòs la miopatia necrotitzant autoimmune. Per arribar a un diagnòstic precís és necessari l¿estudi de la biòpsia muscular entre d¿altres paràmetres clínics. La biòpsia muscular d¿aquest grup de pacients es caracteritza per la presència d¿infiltrats inflamatoris que fenotípicament i quantitativament varia a cada entitat. A més, s¿observa la sobreexpressió del complexe major d¿histocompatibilitat de classe I (MHC-I) a les fibres musculars havent-li atribuït un paper patogènic. Fins ara no hi ha evidències de l¿etiologia de la DM, havent-hi dues hipòtesis principals: la primera considera que la malaltia comença amb un atac autoimmune contra un antigen desconegut de l¿endoteli muscular provocant la destrucció dels capil¿lars i una hipòxia tissular. De fet a les biòpsies de pacients amb DM és característica una disminució dels capil¿lars que, com a conseqüència, es pensa que provoca la típica atròfia perifascicular. La segona atribueix un paper principal a l¿ interferó (IFN) ja que múltiples gens induïts per IFN s¿han trobat sobreregulats a la DM. L¿origen de l¿IFN s¿ha atribuït als infiltrats inflamatoris. Per estudiar específicament la contribució del múscul a la patogènia d¿aquestes malalties, evitant l¿efecte confusor dels infiltrats inflamatoris, vam aïllar fibres musculars patològiques mitjançant microdissecció làser a partir de biòpsies musculars d¿aquests pacients. L¿anàlisi transcriptòmic de les fibres aïllades va demostrar una contribució específicament a la DM de la immunitat innata, de l¿IFN de tipus I (IFN-I) i de la hipòxia. En particular, es va observar una sobreregulació de RIG-I a la DM, un receptor de la immunitat innata induïble per IFN i que fisiològicament reconeix àcids nucleics vírics per iniciar una resposta antivírica a través de IFN-I. Els estudis de immunofluorescència van demostrar que la sobreexpressió de RIG-I colocalitzava amb fibres MHC-I positives a la DM. Els estudis in vitro utilitzant miotubs humans va demostrar la capacitat de RIG-I d¿induïr una resposta de IFNß ¿un subtipus de IFN-I- i com a conseqüència es sobreexpressava MHC-I i altre vegada RIG-I suggerint un mecanisme inflamatori auto-sustentat a la DM. A partir d¿aquest primer resultat l¿estudi va evolucionar al paper de la hipòxia en relació a la immunitat innata. La hipòxia està modulada principalment per un factor de transcripció clau anomenat HIF1¿ que indueix l¿expressió de gens que continguin al seu promotor unes seqüències específiques. Els estudis in silico i in vitro van demostrar que RIG-I és un gen induït per HIF1¿. Els resultats experimentals conclouen que la hipòxia és un fenomen primerenc en la seqüència d¿esdeveniment fisiopatogènics en la DM ja que la sobreexpressió de RIG-I era capaç d¿induir la seva activació i per tant, de promoure l¿expressió d¿IFN-I i en canvi, l¿expressió de HIF1¿ no es modificava per l¿estimulació amb interferons. Finalment es va avaluar la utilitat de RIG-I com a biomarcador histològic per la DM. A partir de 115 biòpsies musculars incloent malalties neuromusculars que podien confondre¿s clinicament o histologicament amb la DM, vam demostrar que RIG-I és un biomarcador mes sensible que la atrofia perifascicular per la DM (50% a la DM vs 11% a la resta). De fet, en els pacients amb DM on a la biòpsia l¿atròfia perifascicular no era evident, un 32% dels pacients eren RIG-I positius. Analitzant la reproductibilitat de la interpretació de l¿atròfia perifascicular i RIG-I, vam trobar que RIG-I era un biomarcador més fàcilment interpretable que la atrofia perifascicular. Com a conclusió, aquesta tesi unifica les dues hipòtesis patogèniques actuals sobre la DM on la hipòxia es el primer esdeveniment que a través de RIG-I explica la signatura de IFN-I.