Neurobiological links between depression and drug dependence

Resumen

Las experiencias tempranas tienen un papel importante en el desarrollo cerebral, pudiendo afectar al control de la respuesta emocional (Lupien et al. 2009). En particular, los eventos adversos durante la infancia representan factores de riesgo para el posterior desarrollo de enfermedades psiquiátricas en individuos vulnerables. En este sentido, la separación maternal es un modelo validado en roedores para simular la situación de abandono maternal, produciendo una situación de estrés crónico en la edad temprana que conlleva alteraciones emocionales a largo plazo (George et al. 2010). Asimismo, el modelo de enriquecimiento de ambiente social se ha propuesto como una situación protectora que podría reducir la vulnerabilidad para sufrir desórdenes psiquiátricos. De hecho, el modelo de nido comunal confiere resistencia a la conducta de desesperanza en el ratón (Branchi and Alleva 2006). Además, el estrés crónico en las épocas tempranas de la vida aumenta la vulnerabilidad a desarrollar trastornos por uso de sustancias, principalmente durante la adolescencia, cuando el cerebro se encuentra en un proceso de maduración (Crews et al. 2007). Por consiguiente, los estados depresivos están asociados con una mayor vulnerabilidad para el uso de drogas puesto que los pacientes depresivos podrían consumir drogas para aliviar sus síntomas (Volkow 2004). El objetivo general de esta tesis ha sido estudiar las consecuencias a corto y largo plazo de la exposición temprana a un estrés crónico versus un enriquecimiento de ambiente social sobre la respuesta emocional y el consumo de cocaína. Para abordar nuestra hipótesis principal hemos desarrollado estudios comportamentales y neuroquímicos. Nuestros resultados demuestran que la separación maternal es un modelo apropiado para el estudio de la participación de la depresión en la vulnerabilidad al uso de sustancias, ya que este modelo produce alteraciones emocionales durante la adolescencia que se mantienen en la etapa adulta, así como cambios neuroquímicas que incluyen la neuroinflamación y un desequilibrio en la ruta metabólica del triptófano y la kinurenina (Gracia-Rubio et al. 2016). Sin embargo, no podemos confirmar el papel protector del nido en comuna debido a las alteraciones comportamentales encontradas en nuestras condiciones experimentales, probablemente a causa de que este modelo de cría conlleva costes energéticos y aumenta la competición por comida entre las crías. Respecto a los efectos de la cocaína, los ratones expuestos a la separación maternal mostraron una respuesta atenuada a los efectos reforzantes de la cocaína en el modelo de preferencia de lugar, así como una disminución en la sensibilización conductual, mientras que no se observaron cambios en la autoadministración de cocaína. Además, el estudio de la neuroplasticidad de la vía dopaminérgica en el estriado mostró una disminución en la expresión protéica del receptor D2, así como un aumento en la expresión del factor dopaminérgico Nurr1, sugiriendo una hipofuncionalidad del sistema dopaminérgico de acuerdo con el comportamiento anhedónico observado en los ratones expuestos a la separación maternal. En conclusión, nuestros resultados demuestran que las experiencias adversas durante la etapa temprana de la vida, como la separación maternal, reproducen la mayoría de las alteraciones comportamentales y neuroquímicas relacionadas con depresión en el ratón. Asimismo, la separación maternal puede considerarse como un modelo conveniente para el estudio de la comorbilidad psiquiátrica entre depresión y el trastorno por uso de drogas, ya que reproduce alteraciones a nivel emocional y en el comportamiento motivacional de los animales.   Branchi I, Alleva E (2006) Communal nesting, an early social enrichment, increases the adult anxiety-like response and shapes the role of social context in modulating the emotional behavior. Behav Brain Res 172:299–306. doi: 10.1016/j.bbr.2006.05.019 Crews F, He J, Hodge C (2007) Adolescent cortical development: a critical period of vulnerability for addiction. Pharmacol Biochem Behav 86:189–99. doi: 10.1016/j.pbb.2006.12.001 George ED, Bordner KA, Elwafi HM, Simen AA (2010) Maternal separation with early weaning: a novel mouse model of early life neglect. BMC Neurosci 11:123. doi: 10.1186/1471-2202-11-123 Gracia-Rubio I, Moscoso-Castro M, Pozo OJ, et al (2016) Maternal separation induces neuroinflammation and long-lasting emotional alterations in mice. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 65:104–17. doi: 10.1016/j.pnpbp.2015.09.003 Lupien SJ, McEwen BS, Gunnar MR, Heim C (2009) Effects of stress throughout the lifespan on the brain, behaviour and cognition. Nat Rev Neurosci 10:434–445. doi: 10.1038/nrn2639 Volkow ND (2004) The reality of comorbidity: depression and drug abuse. Biol Psychiatry 56:714–7. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.07.007