Modelo de tratamiento experimental de la fotocarcinogénesis por irradiación ultravioleta crónica en ratones SKH-1

Resumen

RESUMEN La piel es el órgano más externo y extenso que recibe directamente las radiaciones UV solares, responsables del fotoenvejecimiento y la fotocarcinogénesis cutáneos. El objetivo de nuestro trabajo ha consistido en el desarrollo de un modelo experimental de fotoenvejecimiento mediante la exposición crónica a RUV, así como la evaluación de los efectos del tratamiento con ingenol mebutato y paclitaxel sobre las lesiones originadas. Para ello utilizamos 72 ratones SKH-1 que se expusieron a 65 sesiones de radiación UV (98,6% RUV A y 1,4% RUV B) de 60 minutos de duración, 4 días a la semana; cada animal fue expuesto a 1.371,5 J/cm2. Los ratones se dividieron en 6 grupos (n=12) según el tratamiento aplicado: grupo I (RUV exclusivamente); grupo II, tratados con ingenol mebutato durante 3 días consecutivos; grupo III, tratados con paclitaxel+5% GES durante 3 semanas; grupo I , tratados con paclitaxel+5% GES 6 semanas; grupo V, tratados con paclitaxel+1,2% GES 3 semanas y Grupo VI, tratados con paclitaxel+1,2% GES 6 semanas. Tras el período de tratamiento los ratones fueron observados durante 1 mes, y finalmente se realizó su sacrifio y necropsia. Todos los animales presentaban clínicamente todo el espectro lesional del fotoenvejecimiento y la fotocarcinogénesis cutáneos. En los animales tratados con ingenol mebutato se produjo la reducción de la superficie de las lesiones desarrolladas durante la irradiación, así como la reducción del 17% de la incidencia de carcinomas con respecto al grupo Control, mientras que los animales de los grupos tratados con distintas formulaciones de paclitaxel lograron reducir la incidencia de carcinomas entre el 25 y el 50%, siendo los animales tratados con paclitaxel+1,2% GES durante 3 semanas los que mostraron mayor grado de respuesta al tratamiento con una reducción de la incidencia de carcinomas del 50%. En el estudio inmunohistoquímico los animales de todos los grupos mostraron un comportamiento similar. Se observó la disminución de expresión de PCNA y, por tanto la proliferación celular y una mayor expresión de MMP-9 en los carcinomas in situ y microinvasores, lo que sugiere una mayor actividad de estas enzimas en estadíos iniciales de la carcinogénesis; mientras que el inhibidor de metaloproteinasas TIMP-1 parece tener poca relevancia en el proceso neoplásico en nuestro modelo. En conclusión, el presente modelo reproduce el efecto sobre la piel de la exposición crónica a la radiación ultravioleta, provocando las alteraciones del fotoenvejecimiento y el desarrollo de carcinomas. El tratamiento de la piel con signos de daño actínico con ingenol mebutato o con paclitaxel previene la evolución de las lesiones hasta el desarrollo de carcinomas espinocelulares. SUMARY The skin is the outermost and extensive organ that directly receives solar UV radiation, responsible for photoaging and skin photocarcinogenicity. The aim of our work was to develop an experimental model of photoaging by chronic exposure to UVR, as well as the assessment of the effects of the treatment with paclitaxel and mebutato ingenol on the injuries caused. We used 72 SKH-1 mice wich were exposed to 65 sessions of UV radiation (98.6% UVR A and 1.4% UVR B) of 60 minutes length, 4 days a week; each animal was exposed to 1371.5 J / cm2. Mice were divided into 6 groups (n = 12) as the treatment applied: Group I (only UVR); Group II, treated with ingenol mebutato for 3 consecutive days; Group III, treated with paclitaxel + 5% GES for 3 weeks; Group IV, treated with paclitaxel + 5% GES for six weeks; Group V, treated with paclitaxel + 1.2% GES 3 weeks; and Group VI, treated with paclitaxel + 1.2% GES 6 for weeks. After the treatment period mice were observed for 1 month, and finally its sacrifice and necropsy was performed. All animals showed clinically the whole lesional spectrum of skin photoaging and photocarcinogenicity. In animals treated with mebutato ingenol, the surface of the lesions developed during irradiation was reduced, and a 17% reduction in the incidence of carcinomas compared to the control group, while animals on the groups treated with different paclitaxel formulations reduced the incidence of carcinomas between 25 and 50%, the animals treated with paclitaxel + 1.2% GES for 3 weeks showed increased responsiveness to treatment with reduced incidence of carcinomas 50%. In the immunohistochemical study animals in all groups showed a similar behavior. A decreased expression of PCNA was observed, and thus cell proliferation and increased expression of MMP-9 in situ and microinvasive carcinomas, suggesting an increased activity of these enzymes in early stages of carcinogenesis; while the metalloproteinase inhibitor TIMP-1 seems to have little relevance in the neoplastic process in our model. In conclusion, this model reproduces the effect on skin of chronic exposure to ultraviolet radiation, causing alterations of photoaging and development of carcinomas. Treatment of skin with signs of photodamage with mebutato ingenol or paclitaxel prevented the evolution of injury to the development of squamous cell carcinomas.