Medicina personalizada en lactantes con cáncerestudio farmacogenético de polimorfismos relacionados con toxicidad y respuesta a la quimioterapia

Resumen

Introducción La farmacogenética es una herramienta de la “Medicina personalizada” que contribuye a optimizar los tratamientos antineoplásicos, adaptándolos a las características genéticas particulares de cada individuo, maximizando su eficacia y minimizando su toxicidad. El lactante con cáncer es un paciente de particular vulnerabilidad y sus comorbilidades tiene una especial repercusión vital. El estudio farmacogenético en esta población resulta pionero y novedoso en nuestro medio. La identificación de marcadores predictivos específicos permitirá individualizar más la terapéutica en esta población tan frágil y mejorar en consecuencia su calidad de vida y su pronóstico vital. Material y métodos Estudio de cohortes ambispectivo de pacientes oncológicos entre 1 y 18 meses de edad, receptores de quimioterapia en el Hospital La Fe de Valencia, en el periodo comprendido entre enero 2007 y agosto 2019. La parte retrospectiva comprende hasta diciembre 2015, el estudio prospectivo desde enero 2016 hasta agosto 2019. En primer lugar, se realiza un análisis descriptivo de variables epidemiológicas, clínico/biológicas, terapéuticas y pronósticas de 72 pacientes con dichas características. Se describe la toxicidad derivada de sus 578 ciclos de quimioterapia (37 variables clínicas), el tiempo de seguimiento y su supervivencia (meses). En segundo lugar, se realiza un estudio analítico cuyo objetivo es correlacionar los polimorfismos genéticos relacionados con la quimioterapia de 64 de los pacientes, la toxicidad grave secundaria al tratamiento (≥ grado 3 según CTAE 4.0) y su supervivencia. El genotipado se realiza en el Centro Nacional de Genotipado (CEGEN) mediante la tecnología MassArray (AgenaBioscience), previa configuración de un panel farmacogenético pediátrico en base a las evidencias recogidas en la base de datos PharmGKB, fichas técnicas de los medicamentos y consorcios internacionales expertos. El análisis estadístico descriptivo se realiza con los programas Excel 2016 y R: las variables cualitativas con el recuento numérico (porcentaje) y las variables cuantitativas como mediana +/- rango intercuartílico ante ausencia de normalidad en la distribución de los datos (p <0,05, prueba de Kolmogorov-Smirnov). En el análisis de supervivencia se utiliza el estimador Kaplan-Meier. El análisis estadístico analítico de correlación entre polimorfismos y toxicidad se realiza mediante regresión logística penalizada por Elastic Net empleando R. El análisis estadístico analítico de correlación entre polimorfismos y recaída/muerte se realiza mediante regresión de Cox penalizada por Elastic Net. Resultados Las variables epidemiológicas, clínico/biológicas y terapéuticas de los pacientes de la muestra son consecuentes con las descritas en la literatura del lactante con cáncer. Las neoplasias con mayor impacto negativo en la supervivencia son la leucemia mieloblástica aguda y los tumores del sistema nervioso central. La toxicidad más prevalente es hematológica, digestiva e infecciosa. Existe correlación entre la toxicidad grave secundaria a los quimioterápicos en forma de anemia, neutropenia y/o trombopenia y 46 polimorfismos genéticos diferentes. Así mismo se encuentra asociación estadísticamente significativa entre la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad y ciertos polimorfismos genéticos (26 y 13 respectivamente). Los polimorfismos obtenidos pertenecen a genes encargados del transporte (6 genes) y metabolismo (17 genes) de los fármacos, de la reparación del material genético y la supresión tumoral (5 genes) y de otras funciones biológicas (4 genes). Conclusión Los resultados del presente estudio muestran correlación estadística entre 46 polimorfismos de genes implicados en la cinética farmacológica y la reparación del material genético y la variabilidad en la toxicidad quimioterápica y supervivencia de pacientes lactantes con cáncer. En definitiva, aportaciones de la farmacogenética que pueden contribuir a la optimización del tratamiento antineoplásico en esta población particular y a la predicción de sus riesgos, de especial impacto en los supervivientes del cáncer infantil.