Identificación de tcrs reactivos contra neoantígenos tumorales en muestras de pacientes con cpnm mediante secuenciación de nueva generación. Implicaciones pronósticas y terapéuticas

Resumen

A pesar del éxito de la inmunoterapia en el cáncer de pulmón, el porcentaje de pacientes que se beneficia de este tipo de tratamiento sigue siendo inferior al 30%, por lo que aún es necesario el desarrollo de nuevos biomarcadores para una mejor selección de los pacientes. El objetivo del presente estudio es caracterizar el repertorio de la cadena beta del receptor de células T (TCR-β) en sangre periférica y correlacionarlo con el curso clínico en una cohorte de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado tratados con bloqueantes del eje PD-1/PD-L1 en primera línea. Para ello se analizaron muestras de linfocitos obtenidos en dos momentos: i) pretratamiento (PRE) y ii) en el momento de la primera evaluación de respuesta (1E). Se secuenció la región determinante de complementariedad 3 (CDR3) del TCR-β en dichas muestras mediante secuenciación de nueva generación (NGS). Características del repertorio de TCR-β periférico tales como riqueza, equidad, convergencia, índice de similitud de Jaccard y la frecuencia de los segmentos variable (V), de diversidad (D) y de unión (J), se correlacionaron con variables clínico-patológicas y pronósticas de la cohorte en estudio. Los resultados indicaron que los pacientes fumadores tenían menor riqueza que los no fumadores (p= 0,040). Con respecto a la dinámica de TCR-β durante el tratamiento de inmunoterapia, el aumento de la riqueza se asoció con un beneficio clínico duradero (BCD; p= 0,046), supervivencia libre de progresión (SLP; p= 0,007) y supervivencia global (SG; p= 0,05) más prolongadas. Además, los pacientes con mayor índice de similitud de Jaccard entre las muestras PRE y 1E mostraron una SLP más prolongada (p= 0,021). Según nuestros resultados, una elevada frecuencia del uso de fragmentos TRBV20-1 PRE se asoció con BCD (p= 0,027). En línea con estos resultados, el grupo de pacientes con niveles mayores de TRBV20-1 tanto en la muestra PRE como 1E mostró una asociación estadísticamente significativa con una SLP y SG más prolongadas. En conclusión, durante el desarrollo de este trabajo de tesis doctoral, se ha demostrado que el análisis del repertorio de TCR-β en muestras de sangre periférica puede proporcionar información importante sobre la respuesta inmune en pacientes con CPNM avanzado tratados con anti-PD-1, además de aportar información pronóstica relevante posicionándose como un posible biomarcador en este contexto clínico.