Influencia del tiempo entre los ciclos de estimulación ovárica de las donantes de ovocitos en la respuesta ovárica

Resumen

Introducción: Dentro del ciclo ovárico, una de las funciones del ovario es llevar a cabo la foliculogénesis o formación de folículos, cuyo resultado final será, bien la ovulación de un folículo maduro, bien la atresia del folículo. Según los hallazgos de Gougeon y col. en la foliculogénesis a partir del estadio de folículo secundario se inicia la etapa FSH-dependiente y desde este momento el folículo tarda en torno a 90 días en alcanzar el estadio de folículo preovulatorio. Cada mes se produce el crecimiento de un pool de folículos, de los cuales uno será seleccionado y crecerá hasta producir la ovulación y expulsión del óvulo mientras que el resto se atresiarán. En las técnicas de reproducción se administra FSH exógena con el fin de producir un desarrollo multifolicular intentando optimizar el resultado de la técnica que se vaya a realizar posteriormente. En el caso de las mujeres donantes de ovocitos se intenta estimular el ovario para producir el mayor número de ovocitos maduros posibles. Según la Ley 14/2006 sobre Técnicas de Reproducción Humana Asistida, las donantes de ovocitos pueden realizar varias donaciones hasta tener un máximo de seis hijos vivos en España. Por tanto en muchas ocasiones las donantes se someten a estimulaciones ováricas repetidas. Según múltiples estudios previos se ha observado que al realizar varias estimulaciones ováricas el resultado de éstas no empeora, pero sólo un estudio de Caligara y col. en 2001 analiza el efecto del tiempo entre las estimulaciones. Hipótesis: Debido a ello se ha planteado este estudio con el fin de analizar si el tiempo entre las consecutivas estimulaciones ováricas afecta a los resultados de la respuesta ovárica. Material y métodos: Se ha realizado un estudio retrospectivo unicéntrico en la Sección de Donantes del Instituto Valenciano de Infertilidad de Valencia, recopilando datos de todas las pacientes donantes de ovocitos que hubieran realizado al menos un ciclo de estimulación ovárica acabado en punción y que además hubieran iniciado otros ciclos de estimulación hasta un máximo de 6 entre Enero de 2010 y Diciembre de 2017. Además se recopilaron datos de las pacientes receptoras de los ovocitos donados en el mismo centro. Las donantes se dividieron en tres grupos según si el tiempo entre estimulaciones ováricas consecutivas hubiera sido: a) menos de 90 días; b) entre 90 y 120 días; c) más de 120 días. Para establecer esos grupos se ha tenido en cuenta por un lado, el modelo de foliculogénesis, según el cual la etapa FSH-dependiente tarda entre 85 y 100 días en finalizar su ciclo desde el estadio de folículo secundario hasta folículo preovulatorio, como se ha comentado anteriormente, estableciéndose de manera clásica los 90 días como punto de corte. Y por otro lado, cogemos como guía el intervalo que estipula el Sistema de Información de Reproducción Humana Asistida (SIRHA) de 3 meses de intervalo entre estimulaciones en los programas de donación de óvulos. No obstante, al no existir un tiempo exacto descrito y haberse elegido ese punto de corte de manera arbitraria, se ha decidido dividir en estos tres grupos para facilitar la interpretación de cara a la práctica clínica habitual. Las donantes una vez eran aceptadas para ser incluidas en el programa de donación según los requisitos que impone la Ley, se realizaba la estimulación ovárica. En todas las donantes se utilizó un protocolo con antagonistas de la GnRH. Posteriormente los ovocitos eran donados en fresco o congelados. Resultados: Se recogieron datos de 2461 donantes, a las que se les realizaron 7141 ciclos de estimulación, llevándose a cabo 10601 donaciones. Por tanto, se han llevado a cabo una media de 2.90 ciclos de estimulación y 4.31 donaciones por donante. La edad de las donantes osciló entre 18 y 35 años, siendo la edad media 26.01 años. En cuanto al IMC, los valores oscilaron entre 15.38 y 34.21, siendo el IMC medio de 22,43. De las donantes incluidas en el estudio, 2461 donantes realizaron al menos dos ciclos de estimulación, 1834 realizaron al menos 3 ciclos, 1246 realizaron al menos 4 ciclos, 806 realizaron al menos 5 ciclos y 513 realizaron al menos 6 ciclos. Al dividir los datos recogidos de las donantes en los grupos de estudio: 549 ciclos de estimulación se llevaron a cabo en menos de 90 días respecto al anterior, 1491 ciclos entre 90 y 120 días y 5101 se llevaron a cabo transcurriendo más de 120 días respecto al ciclo previo. Se extrajeron una media de 16.64 ovocitos por punción, con un rango de 0 a 45. En cuanto a ovocitos en metafase II (MII) la media fue de 13.14, con un rango de 0 a 41. Los niveles de estradiol el día de la inducción de la ovulación oscilaron entre 0 y 14917 pg/ml, con una media de 2347.14 pg/ml. El número de cancelaciones fue 79 (14%) en el grupo de menos de 90 días, 115 (8%) en el grupo de entre 90-120 días y 409 (8%) en el de más de 120 días. Por otro lado, fueron incluidas 8802 receptoras, recibiendo 10601 donaciones por lo que se llevaron a cabo una media de 1.2 ciclos de estimulación por paciente receptora. La edad de las receptoras osciló entre 21 y 50 años con una media de 41.11 años. Y el IMC osciló entre 16.09 y 47.52, con un IMC medio de 27.55 y una mediana de 22.51. El resto de variables que se tuvieron en cuenta para llevar a cabo el análisis de las donaciones fueron: la concentración seminal o recuperación de espermatozoides móviles, cuyos valores oscilaron entre 0.01 y 340 millones, con una media de 5.09; el día de transferencia, que osciló entre el día 2 y día 6 postfecundación, con una mediana o mayor número de transferencias en día 5; o el número de embriones transferidos, que osciló entre 1 y 3 con una mediana de 2. Posteriormente se analizaron los resultados en las receptoras de los ovocitos. El 66% de las pacientes que recibieron ovocitos del grupo de menos de 90 días consiguieron una gestación bioquímica, el 58% una gestación clínica, el 48% una gestación evolutiva y el 22% un RNV. Las pacientes que recibieron ovocitos del grupo de entre 90 y 120 días, el 69% consiguieron una gestación bioquímica, el 60% una gestación clínica, el 49% una gestación evolutiva y el 23% un RNV. Y las receptoras que recibieron los ovocitos del grupo de más de 120 días consiguieron el 68% una gestación bioquímica, el 61% una gestación clínica, el 51% una gestación evolutiva y el 21% un RNV. Al llevar a cabo el análisis estadístico del número de ovocitos maduros extraídos se observó un OR de pasar del grupo de <90 días al grupo de 90-120 días de 1.0217 (IC 95% 0.9924-1.0512) y un OR de pasar del grupo de <90 días al de >120 días de 1.0202 (IC 95% 0.9939-1.0472). Para llevar a cabo el análisis, además se tuvieron en cuenta posibles factores de confusión como la edad y el IMC de las donantes. Posteriormente se llevó a cabo un segundo análisis utilizando la variable principal de manera discreta, sin estratificar en los grupos de estudio, con el fin de reducir el posible sesgo de análisis, sin encontrar en ninguno de los modelos diferencias estadísticamente significativas en el número de ovocitos maduros extraídos en función del tiempo transcurrido entre las EOC. Al analizar el número total de ovocitos extraídos, controlándolo con la edad e IMC de las donantes, tampoco se observaron diferencias entre el grupo de menos de 90 días y el de 90-120 días, sin embargo, en el grupo de >120 días se produjo una reducción estadísticamente significativa en el número de ovocitos extraídos del 5.44% respecto al de <90 días (OR = 0.9495, IC 95% 0.9281-0.9716). No obstante, esa diferencia no se encontró al analizar la variable "días de diferencia entre ciclos" de manera discreta. En cuanto a la tasa de cancelación, utilizando el mismo modelo y categorizando los grupos de estudio, se obtuvo que al pasar del grupo de <90 días a los otros dos grupos, la probabilidad de cancelación del ciclo disminuyó un 66% (OR = 0.5172, IC 95% 0.4013-0.6740). En cambio, al considerar la variable ¨días entre ciclos de estimulación¨ como variable discreta, no se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas. Los días totales de estimulación por cada ciclo se mantuvieron estables al analizar varios ciclos de estimulación repetidos, independientemente de los días transcurridos entre de cada ciclo. Los niveles de estradiol el día de la inducción de la ovulación también se mantuvieron estables al evaluar ciclos de estimulación ovárica repetidos. Posteriormente se llevó a cabo el análisis de los resultados de esas donaciones en las pacientes receptoras. Para calcular las diferencias en la tasa de gestación bioquímica, clínica y evolutiva, así como en la tasa de RNV por ciclo, se tuvo en cuenta el número de ciclos y el número de donaciones de cada donante, controlándolo con la edad e IMC de la donante, la edad e IMC de la receptora, la concentración seminal, el día de transferencia y el número de embriones transferidos, añadiendo además como offset del modelo, el número de transferencias por ciclo. Al realizar el análisis categorizado en los grupos del estudio se tomó como referencia el grupo de menos de 90 días. En cuanto a la tasa de gestación bioquímica, definiendo como tal un nivel de BHCG elevado a los 15 días (+/-1) de la transferencia, los días de diferencia entre cada ciclo de estimulación consecutivo no presentaron un efecto estadísticamente significativo. En este modelo estadístico, el día de transferencia del embrión y el número de embriones transferidos sí presentaron resultados estadísticamente significativos. Por cada día extra en la transferencia respecto al día 3, aumentó un 32% las odds de tener una gestación bioquímica (OR = 1.32, IC 95% 1.24-1.39). Y por cada embrión extra transferido, aumentó un 74% las odds de tener una gestación bioquímica (OR = 1.74, IC 95% 1.51-1.96). El resto de variables no presentaron un resultado estadísticamente significativo. Para el análisis de la tasa de gestación clínica, se analizó como variable respuesta la presencia de al menos un saco gestacional intrauterino en la ecografía realizada a las 6 semanas de gestación o la ausencia de estructuras intrauterinas, y para la gestación evolutiva, si hubo gestación con embrión con latido cardíaco positivo de más de 12 semanas o no, categorizándolas como variables dicotómicas. En ambos modelos de análisis, el tiempo entre EOC no presentó un efecto estadísticamente significativo sobre las tasas de gestación clínica y evolutiva. En el análisis estadístico de la tasa de gestación clínica, únicamente se observó que por cada día extra en la transferencia respecto al día 3 aumentaron un 24% las odds de tener una gestación clínica (OR = 1.24, IC 95% 1.11-1.35); y por cada embrión extra transferido, aumentaron un 74% las odds de tener una gestación clínica (OR = 1.74, IC 95% 1.36-1.89). El resto de variables analizadas no presentaron un resultado estadísticamente significativo. En cambio en el análisis de la tasa de gestación evolutiva, se observó que por cada año que aumentó la edad de la receptora disminuyeron un 2% las odds de conseguir una gestación evolutiva (OR = 0.98, IC 95% 0.97-0.99); por cada unidad que aumentó el IMC de la receptora igualmente disminuyeron un 2% las odds de conseguir una gestación evolutiva (OR = 0.98, IC 95% 0.97-0.99); por cada día extra en la transferencia respecto al día 3, aumentaron en un 19% las odds de tener una gestación evolutiva (OR = 1.19 IC, 95% 1.13 – 1.24); y por cada embrión extra transferido, aumentaron un 62% las odds de tener una gestación evolutiva (OR = 1.62, IC 95% 1.44–1.82). Ni la edad ni el IMC de las donantes afectaron de manera significativa a dicha tasa. Posteriormente se realizó un segundo análisis utilizando la variable principal de forma discreta (sin categorizar en los grupos del estudio), sin encontrar tampoco diferencias estadísticamente significativas en ambas tasas. En cuanto a la tasa de RNV, considerándose como RNV a todo neonato nacido por encima de las 24 semanas con más de 24 horas de vida, se observó una disminución en el número medio esperado de RNV de aproximadamente un 4.3% en las donantes del grupo de más de 120 días respecto al de menos de 90 días de diferencia entre estimulaciones ováricas. Además se observó que por cada año de aumento de la edad de la receptora disminuyeron aproximadamente un 2.4% la media de RNV esperados. Sin embargo, ni la edad ni el IMC de las donantes, ni el IMC de las receptoras afectaron de manera estadísticamente significativa al número esperado de RNV. En cuanto al resto de variables, la concentración de semen capacitado tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre el número medio de RNV, pero fue tan pequeño que resultó clínicamente irrelevante, por cada unidad que aumentó la concentración seminal aumentó un 0.03% el número esperado de RNV. Y por cada día que aumentó el día de transferencia respecto al día 3, se produjo una disminución de aproximadamente un 8% en el número medio de RNV. Posteriormente, se realizó el segundo análisis estadístico utilizando la variable principal como variable discreta, sin observarse un efecto estadísticamente significativo en la tasa de RNV. Discusión: Este estudio se ha planteado con el objetivo de optimizar los programas de donación de óvulos. Para ello se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo, unicéntrico, en el que se ha analizado cómo afecta el tiempo que transcurre entre las consecutivas estimulaciones ováricas de las mujeres donantes de ovocitos, en los resultados de éstas, así como en las consecuentes donaciones. Como objetivo principal se ha analizado el número de ovocitos maduros extraídos en cada ciclo de estimulación ovárica, observándose que el tiempo que transcurre entre una estimulación ovárica y la siguiente no afecta al número de ovocitos en metafase II que se consiguen extraer tras la EOC. Al inicio del estudio se dividieron las pacientes en 3 grupos, según el tiempo transcurrido entre las consecutivas EOC. Al comparar esos grupos no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto al número de ovocitos maduros extraídos. Además, no hubo mayor número de complicaciones en unas donantes respecto a otras, tales como hemoperitoneo o infección tras las punciones o complicaciones durante la estimulación. Tampoco hubo diferencias significativas en los días de estimulación necesarios ni en los niveles de estrógenos el día del triggering al analizar consecutivas estimulaciones ováricas, independientemente del tiempo transcurrido entre estimulaciones. Con estos resultados, se puede cuestionar desde el punto de visto médico y embriológico, el tiempo de descanso entre punciones en los programas de donación recomendado por el SIRHA, posibilitando que las mujeres donantes, con buenos resultados en sus ciclos, se puedan estimular con mayor brevedad si así lo desean, siempre y cuando sean conscientes de los riesgos que conlleva cada estimulación ovárica con el fin de evitar un aumento de posibles complicaciones implícitas en el proceso. Posteriormente, teniendo en cuenta el sesgo que implicaba esa división en grupos, tanto por categorizar una variable continua (la variable tiempo) como por la diferencia de muestra en uno de los grupos, se llevó a cabo un nuevo análisis sin categorizar a las mujeres donantes. En este nuevo análisis tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas según el tiempo entre las consecutivas EOC, dando mayor valor a lo anteriormente comentado. Nuestros hallazgos solo se pueden comparar con un estudio previo realizado por Caligara y col. en 2001, en el que también se estudió el efecto del tiempo entre estimulaciones ováricas en 284 donantes dividiéndolas en dos grupos, según hubieran transcurrido más o menos de 90 días entre las consecutivas EOC. En dicho estudio tampoco se observaron diferencias en la calidad y cantidad de ovocitos extraídos, no obstante, la muestra del estudio es muy inferior a la nuestra. El único hallazgo significativo encontrado en nuestro estudio respecto al número de ovocitos totales extraídos ha sido la disminución del 5.44% en el grupo de donantes en las que habían transcurrido más de 120 días respecto a las donantes en las que el tiempo transcurrido entre estimulaciones había sido menor de 90 días. Esto podría indicar que al dejar transcurrir más tiempo los resultados de las donaciones empeorarían, sin embargo, creemos que al categorizar una variable continua, como lo es la variable "días entre estimulaciones", estamos incluyendo un sesgo al análisis que podría afectar a los resultados. De hecho, al llevar a cabo el segundo análisis con la variable sin categorizar en los grupos de estudio, no se encuentra diferencia en el número de ovocitos totales extraídos entre unas donantes y otras. En cuanto a la tasa de cancelación, hemos observado diferencias importantes entre el grupo de menos de 90 días respecto a los otros dos grupos, ya que se ha encontrado un aumento de la tasa de cancelación de hasta un 66% en este grupo, sin poder encontrar explicación a dicho hallazgo, salvo el mismo que el explicado con el número total de ovocitos extraídos anteriormente, y es que al categorizar la variable tiempo estemos incluyendo un sesgo al análisis, ya que al analizar la variable principal como variable discreta, no se encontraron dichas diferencias. Posteriormente, se analizaron los resultados en las receptoras de esas donaciones, teniendo en cuenta variables control que, según la literatura previa, pudieran afectar a los resultados finales, tales como, la edad e IMC de las donantes y las receptoras, la concentración seminal, el día de transferencia o el número de embriones transferidos, determinando finalmente que no se observaban diferencias estadísticamente significativas tanto en número de RNV esperados como en tasa de gestación bioquímica, clínica o evolutiva. Conclusiones: El tiempo que transcurre entre las estimulaciones ováricas controladas en mujeres donantes de ovocitos, no influye en la respuesta ovárica, y por tanto, consideramos que el tiempo entre estimulaciones no es un factor a tener en cuenta para optimizar los programas de donación de ovocitos, no siendo necesario dejar transcurrir un tiempo entre estimulaciones ováricas si se necesitan realizar varias estimulaciones repetidas.