La nt-3 en alteraciones metabólicas

Abstract

En la presente tesis se demuestra por primera vez que tanto NT3 como su receptor TrkC se expresan en el tejido adiposo (AT) visceral humano, y en distintos tejidos adiposos blancos (WAT) y pardos (BAT) de roedores. La expresión de NT3 es menor en adipocitos que en los vasos sanguíneos que irrigan el tejido. La expresión de TrkC en los adipocitos es semejante a la de adrenoceptores beta (AR-β3), principales moduladores metabólicos del AT, lo que sugiere un papel funcional para la vía NT3/TrkC en adipocitos. Cuando se diferenciaron adipocitos humanos en presencia de NT3, presentaban menor tamaño y mayor expresión de UCP-1 (marcador del tejido adiposo pardo, responsable de la termogénesis), lo que implica que NT3 favorece un proceso de “browning” vía activación de TrkC, ya que el proceso es inhibido por el antagonista K252a. Este proceso de browning implica aumento de la termogénesis y menor almacenamiento de grasas. La acción de NT3/TrkC sobre adipocitos humanos cultivados, se confirma en WAT y BAT de ratones manipulados genéticamente (NT3+/- o en los que se suprime la expresión endotelial de NT3, eNT3-). En ambos modelos, los adipocitos son de mayor tamaño y expresan UCP-1 en menor proporción lo que implica un proceso de “whitening” del BAT cuando la expresión de NT3 disminuye. Este proceso de “whitening” del AT pardo está estrechamente relacionado con la obesidad. Es interesante señalar que en ratones eNT3-, se observa una menor expresión de AR-β3 en tejido adiposo, lo que sugiere que la disminución en la liberación de NT3 por disfunción endotelial, pueda modificar la actividad β3 adrenérgica en dicho tejido. En ratas Zucker obesas (modelo de síndrome metabólico), se observó también una menor expresión de NT3 en WAT, y un cambio de perfil en la expresión proteica de NT3 en BAT, que concuerda con un proceso de “whitening”. Además, las ratas obesas presentan una disminución de AR-β3 en AT y en vasos. Estos cambios van acompañados de disfunción endotelial y menor actividad vasodilatadora del AR-β3. En conjunto, los resultados obtenidos sugieren que NT3, producida por los vasos que irrigan el AT, actúa sobre los receptores TrkC en adipocitos, modulando su diferenciación y la regulación adrenérgica β3 del tejido, por lo que esta vía podría estar involucrada en el síndrome metabólico. Analizamos la expresión de NT3, TrkC y AR-β en AT visceral humano, relacionando esta expresión con datos antropométricos y variables clínicas. En este tejido, la expresión de NT3 y AR-β3 disminuye con la edad, mientras que la expresión del receptor TrkC no cambia. Además, en pacientes obesos, NT3 y AR-β3 se correlacionan negativamente con la insulinemia y el HOMA-IR, por lo que una modulación farmacológica de esta vía podría ser interesante para controlar el riesgo cardiometabólico, que está muy condicionado por la edad, la resistencia a la insulina y las alteraciones del tejido adiposo.