Desarrollo de modelos predictivos matemáticos de éxito en tratamientos de reproducción asistida para pacientes con azoospermia no obstructiva

Resumen

Entre las formas más graves de infertilidad de origen masculino se encuentra la azoospermia no obstructiva (ANO), que es la ausencia de espermatozoides en el semen eyaculado después de centrifugación como consecuencia del fallo testicular al inicio o durante la espermatogénesis. Las opciones de tratamiento para pacientes con ANO y deseo de paternidad son la recuperación espermática mediante biopsia testicular (TESE o micro-TESE) y posterior ICSI, la utilización de semen de donante o bien la adopción. Para evitar procedimientos innecesarios y poder ofrecer un consejo adecuado a las parejas afectas, distintos autores han intentado determinar qué pacientes son mejores candidatos a biopsia testicular utilizando factores predictivos de éxito en la recuperación espermática. Pero resulta difícil determinar la probabilidad final de conseguir un embarazo o recién nacido vivo (RNV), teniendo en cuenta la implicación de dos individuos en un mismo proceso, las múltiples causas de infertilidad y la complejidad de las técnicas. De esta necesidad surge la aplicación de modelos matemáticos para calcular el éxito previo al inicio de la terapia de reproducción asistida. A nivel nacional no existe ningún estudio completo respecto al resultado de TESE más ICSI para pacientes con ANO que unifique resultados y ofrezca un score o modelo matemático reproducible en la práctica clínica. Nuestra hipótesis establece que con la implementación de modelos matemáticos podremos mejorar la predicción del resultado final de un tratamiento de reproducción asistida en los pacientes con ANO. El objetivo principal de este estudio es crear modelos matemáticos que permitan predecir el éxito del tratamiento de pacientes con ANO mediante biopsia testicular e ICSI. Para ello, como objetivos secundarios deberemos determinar la probabilidad de recuperación espermática mediante biopsia testicular para pacientes con ANO. Determinar la probabilidad de éxito en forma de embarazo y recién nacido vivo en los tratamientos de ICSI realizados con el material proveniente de la biopsia testicular para pacientes con ANO y sus parejas. Determinar las variables influyentes o factores predictores de éxito. Determinar puntos de corte óptimos para variables continuas. Revisar el ajuste de los datos obtenidos mediante validación interna. Conocer la capacidad predictiva de los modelos obtenidos. Realizamos un estudio de cohortes retrospectivo entre los años 2001 y 2015 en el Hospital Universitari i Politécnic (HUP) La Fe, Valencia. Cumplieron los criterios de inclusión para este estudio un total de 389 pacientes. Se llevaron a cabo un total de 424 biopsias testiculares. Uno de los principales hallazgos del estudio son las tasas de éxito de la biopsia testicular siendo la tasa de recuperación espermática (TRE) total de 52,4%. El éxito en forma de embarazo y RNV en tratamiento de ICSI realizados con el material proveniente de la biopsia testicular para pacientes con ANO y sus parejas es de 10,5% y 8,7% respectivamente. Mediante el análisis no paramétrico obtenemos una TE acumulada de 32,5% y una TRNV acumulada de 26,9%. Por lo tanto, globalmente uno de cada diez pacientes candidatos a biopsia testicular por ANO conseguirán paternidad biológica. Mediante análisis bivariante se han determinado las variables influyentes o factores predictores de éxito para los tres objetivos finales. Para la recuperación espermática resultan significativas las variables edad del varón, tipo de infertilidad, antecedentes de neoplasias, tratamiento con QT y RT, ITUs, alteraciones de la erección, biopsia testicular previa, tamaño testicular, pH seminal, recuento de espermatozoides, recuento y motilidad tras su centrifugado, FSH, LH, diagnóstico clínico, tipo de biopsia, lado, formas amorfas, motilidad, número de muestras, número de CT y resultado de AP. Para el embarazo resultan significativas las variables hernia inguinal, ITUs, tamaño testicular, FSH, LH, motilidad de los espermatozoides en la biopsia, número de CT, resultado de AP, ovocitos fecundados, TF y embriones transferidos. Y para la obtención de un RNV las variables traumatismo testicular, ITUs, FSH, LH, número de muestras, motilidad de los espermatozoides en la biopsia, número de CT, resultado de AP, ovocitos fecundados, TF y embriones transferidos. Se han construido un total de nueve modelos matemáticos mediante Regresión Logística teniendo en cuenta los tres objetivos finales de estudio por separado: recuperación espermática, embarazo y RNV. Recuperación espermática: Según el Modelo 1 varias variables dependientes del varón forman parte del modelo con AUC de ROC de 0,885 indicando una gran capacidad discriminatoria: tamaño testicular, FSH, LH y pH seminal. Considerando los niveles que nos ha proporcionado la técnica de cut-off obtenemos un Índice de Concordancia de 0,969 presentando una muy buena calibración, el más alto de los expuestos, y mejorando las predicciones respecto a la utilización previa de las variables continuas. El Modelo 2 incluye las variables dependientes de la biopsia testicular. El resultado de este modelo es el más pobre, con AUC de ROC de 0,543 y un Índice de Concordancia de 0,684, lo cual indica poca capacidad discriminatoria. Embarazo: Obtenemos dos modelos con las variables dependientes del varón. El Modelo 3 con las variables tamaño testicular y FSH, y el Modelo 4 con las variables FSH y LH, destacando que ninguna de las variables de la mujer entran a formar parte del mismo. El Modelo 3 presenta mejor AUC de ROC siendo de 0,821. Ambos modelos mejoran con la utilización de las variables según cut-off y puntuaciones de riesgo con un Índice de Concordancia de 0,909 en el Modelo 3 y 0,872 en el Modelo 4. Respecto a las variables de la biopsia testicular para lograr embarazo solo obtenemos una candidata para entrar en el modelo Modelo 5, el número de CT. El AUC de ROC se calculó en 0,846 indicando muy buena capacidad discriminatoria. Respecto a las variables dependientes de los ciclos ICSI finalmente llegamos al Modelo 6 con una variable únicamente, la TF. El AUC de ROC se calculó en 0,654 indicando una capacidad discriminatoria bastante aleatoria. Teniendo en cuenta la consecución de embarazo los mejores modelos obtenidos son en primer lugar Modelo 5 y en segundo lugar el Modelo 3. Recién nacido vivo: Respecto las variables dependientes del varón y la mujer obtenemos el Modelo 7 con solo una variable, los niveles de FSH. El AUC de ROC de 0,783 nos indica una moderada capacidad discriminatoria. Al utilizar la variable con los niveles según la técnica de cut-off obtenemos con un Índice de Concordancia de 0,895. En el Modelo 8 con las variables dependientes de la biopsia testicular, obtenemos significatividad con las variables número de muestras y número de CT. El AUC de ROC es 0,890 indicando una buena capacidad discriminatoria, la más alta de las obtenidas con la variable en forma continua. Al utilizar ambas variables con los niveles según la técnica de cut-off el modelo mejora con un Índice de Concordancia de 0,923. Por último, con las variables dependientes de los ciclos ICSI, llegamos al Modelo 9 siendo significativa únicamente la TF. El AUC de ROC se calculó en 0,651 indicando una capacidad discriminatoria baja, sin embargo si tenemos en cuenta los niveles según grupos de riesgo el Índice de Concordancia es de 0,940 presentando muy buena calibración. Respecto a la posibilidad de lograr RNV el mejor Modelo es el 8, siendo también el que presenta mejor capacidad discriminativa de todos los expuestos. Mediante validación interna se ha revisado el ajuste de los datos para cada uno de los modelos utilizando varias técnicas, como calibración y discriminación. De esta forma conocemos la capacidad predictiva de los mismos. El uso de las variables continuas recodificadas según cut-off en cada modelo mejora las predicciones, así los mismos modelos con puntuaciones de riesgo presentan todos ellos mejores índices de concordancia, siendo el mejor el Modelo 1 con un índice de concordancia de 0,969. En conclusión, los pacientes con infertilidad severa, y en concreto aquellos afectos de ANO, pueden llegar a ser padres mediante recuperación espermática y posterior tratamiento con ICSI. El uso de modelos que agrupan de forma matemática dichos factores mejora las predicciones individuales, clasifica a los pacientes en grupos de riesgo y nos ayuda ofrecer una mejor información a las parejas que optan a recuperación espermática e ICSI.