Efecto protector del receptor de adenosina a2b en un modelo experimental de hiperplasia epidérmica

Resumen

La psoriasis es una patología que afecta aproximadamente al 3% de la población mundial. Su principal manifestación es la aparición de lesiones descamativas en la piel que generalmente están perfectamente delimitadas y cursan con prurito y dolor. Puede llegar a ser inhabilitante y la presencia de lesiones en zonas visibles conlleva una carga psicológica para el paciente. En base a sus mecanismos patológicos la psoriasis es una enfermedad inflamatoria, mediada por el sistema inmunitario, que cursa con una proliferación aberrante y descontrolada de los queratinocitos. Las alternativas terapéuticas no producen la remisión completa, además de que la vía de administración supone una gran limitación como en el caso de fármacos biológicos. La adenosina regula múltiples procesos fisiológicos mediante la activación de cuatro subtipos de receptores. El receptor de adenosina A2B (A2BAR) es el que presenta menor afinidad por adenosina, aunque en determinados tipos celulares es el mayoritariamente expresado. Recientemente, se ha demostrado que el agonista A2BAR BAY60-6583 (BAY), presenta efecto antiproliferativo y antiinflamatorio en queratinocitos humanos estimulados con 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), por lo que el objetivo principal de esta Tesis Doctoral ha sido estudiar el efecto de la aplicación tópica de BAY en un modelo de hiperplasia epidérmica en piel de ratón inducida por TPA, la cual reproduce algunas características de la psoriasis humana. Tras una prueba preliminar en la que se administró BAY a la dosis de 10g/área, se confirmó la ausencia de reacciones adversas, y su efecto beneficioso sobre las lesiones desarrolladas, la reacción inflamatoria y las alteraciones tisulares, minimizando la hiperproliferación, la acantosis y la aparición de invaginaciones epidérmicas. En una segunda fase, se realizó el estudio dosis-respuesta empleando BAY a las dosis de 1 y 10 g/área en presencia o ausencia del antagonista selectivo de A2BAR, PSB-1115 (PSB), a las dosis de 5 y 50 g/área. La aplicación de BAY a ambas dosis redujo nuevamente todos los parámetros determinados en la primera fase del estudio, así como la expresión de marcadores específicos de queratinocitos proliferativos. En cambio, el tratamiento previo con PSB, revertía en mayor o menor grado estos efectos beneficiosos de la activación A2B. Por último, se demostró que el tratamiento con BAY normalizaba la expresión de proteínas relacionadas con la función de la barrera epidérmica, cuya integridad está alterada en patologías de la piel, mientras que el tratamiento únicamente con el antagonista PSB, empeoraba el proceso. Se puede concluir que la administración de BAY en este modelo presentó un perfil antiinflamatorio, antiproliferativo y protector de la barrera epidérmica. Por lo tanto, la activación del A2BAR en la piel puede constituir una posible nueva diana farmacológica para el tratamiento de patologías como psoriasis.