Fisiopatología mitocondrial en el neuropatía de charcot-marie-tooth asociada al gen gdap1

Resumen

Las mutaciones en el gen GDAP1, que codifica una proteína localizada en la membrana mitocondrial externa, causan la neuropatía hereditaria de Charcot-Marie-Tooth (CMT), caracterizada por una degeneración progresiva de los nervios periféricos motores y sensitivos. Hoy en día, todavía se desconocen los mecanismos celulares que desencadenan la disfunción neuronal en la enfermedad de CMT relacionada con la deficiencia de GDAP1. En este trabajo, hemos utilizado los cultivos primarios de motoneuronas de la médula espinal de ratones deficientes en GDAP1, para investigar el papel de esta proteína en la biología neuronal y dilucidar los mecanismos implicados en la fisiopatología de la enfermedad. Nuestros resultados muestran que la deficiencia de GDAP1 produce una aberrante morfología mitocondrial, que conlleva a un deterioro en la función bioenergética de las mitocondrias, una alteración en la homeostasis del calcio y un aumento del estrés oxidativo a nivel celular. Las motoneuronas con déficit de GDAP1 también presentan alteraciones en el transporte mitocondrial axonal, lo que puede dificultar la correcta localización de estos orgánulos en los lugares de alta demanda energética, como las sinapsis. En este contexto, hemos demostrado que la pérdida de función de GDAP1 afecta al tamponamiento del calcio por parte de la mitocondria durante la estimulación fisiológica neuronal, ocasionando alteraciones en la señalización del calcio y en el metabolismo energético durante la transmisión sináptica. Además, la deficiencia de GDAP1 disminuye la interacción física entre las mitocondrias y el retículo endoplásmico (RE), produce estrés de RE y afecta al flujo autofágico. Es importante destacar que, todas estas alteraciones celulares se asocian con una disminución en la viabilidad de las motoneuronas. Finalmente, observamos una respuesta inflamatoria crónica en los tejidos diana de la enfermedad en los ratones deficientes en GDAP1, la cual contribuye en la neurodegeneración asociada a la enfermedad de CMT. En conclusión, nuestros resultados demuestran que la pérdida de GDAP1 compromete la función mitocondrial, lo que afecta negativamente a la fisiología y supervivencia neuronal, y ofrecen una visión importante de los mecanismos celulares asociados a la degeneración axonal subyacente a la neuropatía de CMT relacionada con GDAP1.