Decoding tuberculosis transmission and drug resistance in valencia region using whole genome sequencing

Resumen

La tuberculosis (TB) es una enfermedad infecciosa causada y transmitida por miembros patógenos que pertenecen al complejo de Mycobacterium tuberculosis (MTBC). En el 2018, la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que 10 millones de personas se infectaron de TB, de los cuales, 1,45 millones de casos murieron a causa de esta. Con estos números, la TB es una de las diez principales causas de muerte en todo el mundo. La TB se transmite por el aire a través de gotas en aerosol generadas al toser por una persona contagiada, por lo que, el sitio de infección más común es el sistema respiratorio. La transmisión es la causa principal de TB en países de alta y baja incidencia. Por este motivo, la interrupción de la transmisión es esencial para reducir la incidencia de TB y avanzar hacia su erradicación. Se estima que una cuarta parte de la población mundial está infectada por tuberculosis latente, que se caracteriza por no padecer y/o manifestar síntomas de TB, y presumiblemente no transmitir la enfermedad. El tratamiento de la tuberculosis tiene como principal objetivo curar a todos los pacientes que presenten la enfermedad activa o latente, además, de detener la transmisión o al menos minimizarla. La secuenciación de genomas completos (WGS, por sus siglas en inglés) se está convirtiendo en una herramienta esencial en el campo de la TB, no solo en las áreas de investigación básica sino también en el diagnóstico de la enfermedad con aplicaciones directas a la salud pública. Actualmente, se tiene la capacidad de secuenciar el genoma completo de cientos de cepas de MTBC al mismo tiempo. Las principales aplicaciones de WGS en tuberculosis son: 1) mejorar la predicción de la sensibilidad de los fármacos antituberculosos; 2) detección rápida de grupos de transmisión; 3) vigilancia genómica-epidemiológica de los diferentes genotipos que circulan en una zona específica; y 4) la identificación y clasificación de cepas en linajes pertenecientes al MTBC. En esta tesis, utilizamos WGS para caracterizar genómicamente aislados clínicos de MTBC de la región de Valencia. Mediante un estudio genómico-epidemiológico, estimamos la tasa de transmisión e identificamos factores de riesgo asociados a dicha transmisión. También evaluamos el uso de WGS para predecir resistencia a fármacos antituberculosos en la población estudiada, así como para identificar nuevas mutaciones asociadas a resistencia, con el fin de guiar y personalizar el tratamiento de un paciente con tuberculosis crónica. Finalmente, estudiamos la diversidad genómica global de MTBC para proponer un método alterno, eficiente y rápido para el genotipado de aislados. En conclusión, demostramos que la técnica de WGS es una herramienta precisa y confiable para detectar eventos de transmisión y predecir la resistencia a fármacos contra la TB, que podría utilizarse como metodología esencial en el sistema de vigilancia epidemiológica de salud pública a nivel regional y nacional.