Dolor y recaída en el alcoholismoalteraciones en la función moduladora del sistema opioide endógeno sobre el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico

Resumen

Durante los últimos años, múltiples estudios clínicos y epidemiológicos han revelado que la presencia de dolor crónico está estrechamente relacionada con el trastorno por consumo de alcohol (AUD). De hecho, el dolor crónico parece aumentar el riesgo de sufrir AUD y predecir el consumo excesivo de alcohol y la recaída en aquellos pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. Además, se ha informado que el dolor tiene un impacto negativo en el procesamiento motivacional y de recompensa, al alterar la función del sistema mesocorticolímbico (MCLS). Los receptores opioides mu (MOR) son componentes clave del MCLS y son esenciales para el procesamiento de recompensas tanto de estímulos naturales como de drogas de abuso, incluido el alcohol. Por lo tanto, si la presencia de dolor induce alteraciones de los MOR en el MCLS, las propiedades de refuerzo del alcohol y la recaída en el consumo alcohol también podrían verse alterados. Por esto, el objetivo general de la presente Tesis ha sido explorar las alteraciones inflamatorias inducidas por dolor en la modulación del sistema opioide endógeno sobre el MCLS dopaminérgico e investigar si esas alteraciones podrían afectar a la recaída en el consumo de alcohol en modelos animales. Primero, se analizó el efecto del dolor inflamatorio sobre la función MOR en el MCLS. Los resultados mostraron que el dolor inflamatorio induce una desensibilización de los MOR locales en el área tegmental ventral (VTA), lo que deriva en cambios en las acciones de etanol sobre la actividad de las neuronas de dopamina (DA) en el MCLS. En este sentido, el dolor inflamatorio reduce la liberación de DA inducida por etanol en el núcleo accumbens (NAc). A continuación, se exploraron las consecuencias conductuales de estos hallazgos utilizando el paradigma de preferencia de lugar condicionada (CPP). Curiosamente, la caracterización inicial de este modelo reveló que la administración de etanol en el VTA puede inducir CPP o aversión al lugar condicionada (CPA) dependiendo de la dosis seleccionada, y que los MOR en el VTA tienen un papel clave en el desarrollo de la preferencia por el contexto asociado al etanol. Además, los siguientes experimentos mostraron que el dolor inflamatorio altera el CPP inducido por el etanol administrado en el VTA. De esta manera, en animales que sufren dolorse requieren dosis más altas de etanol para observar una preferencia por el contexto asociado al etanol. Finalmente, se empleó un paradigma de exposición a etanol a largo plazo para evaluar la influencia del dolor inflamatorio en la recaída, midiendo el efecto de privación de alcohol (ADE). Los resultados mostraron que las ratas privadas de alcohol con dolor inflamatorio desarrollan ADE después de la reintroducción del alcohol. La magnitud del ADE, sin embargo, no difiere del grupo control. Estos últimos datos destacan la necesidad de encontrar el modelo animal apropiado que refleje la evidencia clínica existente y nos permita estudiar la implicación en las conductas relacionadas con el alcohol de las alteraciones inducidas por el dolor del MCLS.