Valor pronóstico de la troponina cardiaca i en pacientes normotensos con tromboembolia de pulmón aguda sintomática

Resumen

Introducción: La tromboembolia de pulmón (TEP) es una entidad clínico-patológica que se desencadena como consecuencia de la obstrucción arterial pulmonar por causa de un trombo desarrollado in situ o de otro material procedente del sistema venoso del resto del organismo. La enfermedad tromboembólica venosa (ETV), referida tanto a la trombosis venosa profunda (TVP) como a la embolia de pulmón, presenta una incidencia anual aproximada en poblaciones de Europa del Norte entre 1.6 y 1.8 por cada 1000 habitantes. En los casos no tratados, la TVP y la TEP pueden seguirse de TEP fatal a los pocos días del evento inicial en el 11% y el 26% de los casos respectivamente. La tromboembolia de pulmón constituye una enfermedad con un espectro amplio de manifestaciones clínicas, con diferente pronóstico y tratamiento. Aproximadamente un 5% de los pacientes con TEP debutan clínicamente en situación de shock cardiogénico. El tratamiento de elección en este grupo de pacientes es la fibrinolisis sistémica. Al otro lado del espectro hay pacientes con TEP que se presentan con pocos síntomas. El tratamiento consiste en el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) o heparina no fraccionada (HNF) como puente para la anticoagulación oral. Aunque estos pacientes permanecen normalmente ingresados en la fase inicial del tratamiento, algunos pueden ser subsidiarios de alta precoz o incluso de tratamiento ambulatorio. Sin embargo, la mortalidad precoz de los pacientes estables hemodinámicamente con diagnóstico de TEP oscila entre un 2 y un 8%. La identificación de un subgrupo de pacientes con peor pronóstico resulta fundamental por 2 motivos: ¿ Los pacientes de menor riesgo podrían ser tratados de forma ambulatoria. ¿ Se ha debatido la posibilidad de que estos pacientes se puedan beneficiar de vigilancia hospitalaria intensiva y de formas más agresivas de tratamiento. Se han empleado diferentes herramientas pronósticas para la identificación de estos grupos de pacientes. Varios estudios han sugerido la asociación entre la disfunción del ventrículo derecho determinada por ecocardiografía transtorácica y el pronóstico (medido en términos de mortalidad y/o escalada en el tratamiento) en los pacientes con TEP. Sin embargo, los criterios de inclusión, las técnicas diagnósticas y la definición de disfunción del ventrículo derecho varían en estos trabajos. Además, la ecocardiografía no suele estar disponible permanentemente en todos los centros. El angioTC de tórax se ha convertido progresivamente en la técnica diagnóstica de elección para el diagnóstico de TEP; y podría ser un método simple y rápido para estratificar el riesgo de los pacientes con embolia de pulmón. Hasta la fecha, sólo siete estudios han evaluado la utilidad del angioTC de tórax en la estratificación de riesgo de la TEP, todos ellos retrospectivos. Las poblaciones analizadas fueron heterogéneas, los criterios de disfunción del ventrículo derecho variables, y los resultados diferentes entre estos trabajos. Los modelos clínicos pronósticos identifican de forma fiable pacientes con TEP y bajo riesgo de muerte por todas las causas en los 3 primeros meses después del diagnóstico de la TEP. Estos pacientes podrían beneficiarse de un ingreso hospitalario breve o incluso de tratamiento ambulatorio, lo que mejora la calidad de vida de los pacientes y disminuye el gasto sanitario. Aujesky y colaboradores elaboraron y validaron una escala clínica (PESI, Pulmonary Embolism Severity Index) de predicción de mortalidad a 30 días a partir de una cohorte de 10.354 pacientes ingresados con TEP en 186 hospitales de Pensilvania en Estados Unidos. Esta escala clasifica los pacientes con TEP en 5 clases (I-V) de riesgo de muerte por todas las causas y complicaciones a 30 días. Incluye 11 variables clínicas rutinarias normalmente disponibles en el momento de la presentación de la TEP: edad, sexo masculino, cáncer, insuficiencia cardiaca, enfermedad pulmonar crónica, frecuencia cardiaca ¿ 110 lpm, presión sistólica < 100 mmHg, frecuencia respiratoria ¿ 30 rpm, temperatura < 36ºC, estado mental alterado y saturación de la hemoglobina < 90%. El modelo asigna un número de puntos determinado a cada característica, y para cada paciente se calcula la puntuación total mediante la suma de estos puntos y la edad del paciente en años. El total de puntos asignados se corresponde con las clases de riesgo de la siguiente forma: ¿ 65 puntos, clase I, riesgo muy bajo; 66-85 puntos, clase II, riesgo bajo; 86-105 puntos, clase III, riesgo intermedio; 106-125 puntos, clase IV, riego alto; > 125 puntos, clase V, riesgo muy alto. El modelo clasificó un 41% de los pacientes en las clases I y II y un 59% en las clases III, IV y V. El 2% de los pacientes en las clases I y II (IC 95%, 1,7-2,6) y el 14% de los pacientes en las clases III-V (IC 95%, 13,1-14,9) fallecieron en los primeros 30 días después del diagnóstico de la TEP. Numerosos estudios retrospectivos y prospectivos han validado la utilidad pronóstica de la escala PESI. Un estudio reciente confirma la reproducibilidad de esta escala. Los marcadores bioquímicos cardiacos, fundamentalmente la troponina (cTn I) y el péptido natriurético, han emergido como herramientas prometedoras para la estratificación de los pacientes con TEP. Aunque algunos estudios sugieren que los valores elevados de troponina o péptido natriurético se asocian a mal pronóstico en los pacientes con TEP aguda sintomática, existen diferentes métodos de determinación y puntos de corte que limitan la utilidad pronóstica de estos marcadores. Además, no se conoce su utilidad para la identificación de pacientes normotensos con TEP y bajo riesgo de complicaciones (que se podrían beneficiar de estancias hospitalarias abreviadas o incluso del tratamiento ambulatorio de su enfermedad); ni para la identificación de pacientes normotensos y alto riesgo de complicaciones que se podrían beneficiar de vigilancia intensiva o de la recanalización precoz de las arterias ocluidas. Hipótesis conceptual: La troponina cardiaca I elevada es útil para la estratificación pronóstica de pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. Hipótesis operativa: El valor predictivo positivo de mortalidad por TEP a 30 días de la troponina cardiaca I elevada es superior al 10% en pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. Objetivo principal: Evaluar prospectivamente la capacidad pronóstica de la troponina cardiaca I en una serie consecutiva de pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. Objetivo secundario: Comparar la utilidad pronóstica de la escala PESI y de la troponina cardiaca I en una serie consecutiva de pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. Métodos: 1.- Diseño del estudio: Estudio de cohorte prospectivo con un seguimiento de 30 días. 2.- Ámbito del estudio: Hospital universitario Ramón y Cajal de Madrid. 3.- Período del estudio: 1 de enero de 2003 hasta el 31 de diciembre de 2005. 4.- Sujetos del estudio y criterios de inclusión: Se incluyeron en el estudio todos los pacientes con clínica sugestiva de tromboembolia de pulmón confirmada mediante pruebas objetivas que acudieron al Servicio de Urgencias del Hospital Ramón y Cajal de Madrid durante el período de estudio. Se definió la clínica sugestiva de TEP como disnea o dolor torácico de aparición brusca no explicables por otra patología. Los pacientes inestables hemodinámicamente fueron excluidos del estudio. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del hospital. Parámetro de valoración principal: mortalidad por todas las causas durante el mes posterior al diagnóstico Parámetro secundario: mortalidad por la propia TEP durante el mes posterior al diagnóstico. Determinación de cTnI: método cuantitativo de inmunoensayo (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA). Umbral de sensibilidad: 0.08 ng mL -1. cTnI positiva > 0.1 ng mL -1 . Resultados: Evaluamos 366 pacientes consecutivos con TEP aguda sintomática. Excluimos 37 (10%) pacientes por inestabilidad hemodinámica. De los 329 pacientes restantes, se excluyeron 11 pacientes (3%) porque no se pudo determinar la troponina cardiaca en las 12 horas posteriores al diagnóstico de la TEP. Incluimos los 318 pacientes restantes (136 hombres y 182 mujeres) diagnosticados de TEP hemodinámicamente estable en el Servicio de Urgencias. De los 318 pacientes incluidos, 102 (32%) presentaron valores elevados de cTnI (grupo positivo) y los 216 pacientes restantes presentaron valores normales de cTnI (grupo negativo). Comparados con los pacientes con troponina cardiaca normal, los pacientes con troponina cardiaca elevada fueron significativamente mayores. El síncope fue más frecuente en el grupo positivo, mientras que el dolor torácico fue más frecuente en el grupo negativo. Se identificó una asociación estadísticamente significativa entre los niveles elevados de cTnI, la presencia de bloqueo de la rama derecha del haz de His en el electrocardiograma (P = 0.008), y la taquicardia sinusal (P = 0.04). No se demostró una asociación entre los niveles elevados de cTnI y la presencia de un patrón S1Q3T3, o la inversión de la onda T en el electrocardiograma. Veintitrés pacientes (7%) fallecieron durante el primer mes de seguimiento. La mortalidad por todas las causas a 30 días fue de 9% en el grupo positivo, comparado con el 6% en el grupo negativo (OR, 1.4; IC 95%, 0.6-3.3; P = 0.46). Se identificó una tendencia (no estadísticamente significativa) a una mayor mortalidad temprana en el grupo positivo cuando se comparó con el grupo negativo (test de rangos logarítmicos p=0.402; figura 3). La mortalidad en el grupo positivo se debió a enfermedad tromboembólica (n = 8), y convulsiones (n = 1). La mortalidad en el grupo negativo se debió a enfermedad tromboembólica (n = 4), insuficiencia cardiaca (n = 4), neoplasia (n = 2), infección (n = 2), insuficiencia renal (n = 1), y causa desconocida (n = 1). Cuando se consideró la mortalidad a 30 días por la propia TEP, la supervivencia fue significativamente menor en el grupo positivo que en el grupo negativo (test de rangos logarítmicos p=0.008; figura 4). La mayoría (8 de 9) de las muertes tempranas (en los primeros 10 días después del diagnóstico) se debieron a complicaciones secundarias a la propia TEP. La cTnI fue positiva en 7 de los 9 pacientes que fallecieron precozmente. En el análisis univariado, la edad mayor a 65 años, la tensión arterial sistólica (TAS) menor de 120 mm Hg, y la gravedad clínica según la escala PESI se asociaron a la mortalidad por todas las causas a 30 días. En el análisis multivariado, la TAS menor 120 mm Hg (OR, 4.0; IC 95%, 1.6-9.7, P = 0.003) y la gravedad clínica (OR 7.8, IC 95%, 1.0-60.9, P = 0.05) se asociaron de forma independiente a la mortalidad por todas las causas a 30 días. Cuando sólo se analizó la muerte por la propia TEP, el análisis multivariante demostró que la gravedad clínica según la escala PESI y la cTnI elevada (OR, 3.7; IC 95%, 1.1-12.8, P = 0.03) se asociaron al pronóstico a 30 días. El valor predictivo negativo para la mortalidad por todas las causas a 30 días de una cTnI negativa (< 0.1 ng mL-1) fue de 93% (IC 95%: 90-97%), mientras que el cociente de probabilidad negativo fue de 1.0 (IC 95%: 0.9-1.1). El valor predictivo negativo para la mortalidad por TEP a 30 días de una cTnI negativa (< 0.1 ng mL-1) fue de 98% (IC 95%: 96-100%), mientras que el cociente de probabilidad negativo fue de 0.5 (95% CI: 0.2-1.1). Discusión: La enfermedad tromboembólica venosa supone un importante problema de salud por su elevada morbimortalidad. Sin embargo, sólo una de cada tres muertes por embolia pulmonar se diagnostica antes del fallecimiento, lo que quiere decir que estamos ante una enfermedad difícil de diagnosticar. La media de estancia de todos los pacientes diagnosticados de TEP en el Hospital Ramón y Cajal es de 11.1 días. La mediana de edad de los pacientes incluidos en este estudio fue de 72 años, similar a la de los pacientes incluidos en los registros de pacientes consecutivos con TEP. No se objetivaron diferencias en la incidencia de TEP entre hombres y mujeres En nuestra serie, el 37% de los pacientes no tuvieron desencadenantes mayores y la TEP fue considerada como idiopática. Durante el primer mes después del diagnóstico, fallecieron 23 pacientes (7.2%). La mortalidad fue inferior a la de otras series de la literatura, probablemente como consecuencia de la exclusión de los pacientes con TEP inestables hemodinámicamente. La propia TEP fue la causa de muerte en el 52% de los casos. Un metaanálisis que incluyó 9 estudios de pacientes normotensos con TEP aguda sintomática demostró que el 27.6% de los pacientes tenían valores elevados de troponina (129). Una troponina cardiaca elevada se asoció de forma estadísticamente significativa con la mortalidad por todas las causas (OR 4.3, IC 95%: 2.1-8.5). La mortalidad de los pacientes con y sin troponinas elevadas fue de 15.9% y 3.4%, respectivamente. Sin embargo, los cocientes de probabilidad no fueron extremos, lo que sugiere que la capacidad pronóstica de la troponina es limitada. Nuestro estudio ha analizado el valor pronóstico de la cTnI en 318 pacientes estables hemodinámicamente con TEP aguda sintomática. Los autores no detectaron una asociación estadísticamente significativa entre la cTnI y la mortalidad por todas las causas durante los primeros 30 días de seguimiento. El análisis multivariable demostró una asociación significativa entre la gravedad de la enfermedad (determinada por la escala PESI) y una cTnI elevada (OR, 3.7; IC 95%, 1.1-12.8, P = 0.03) con la mortalidad por la propia TEP. El valor predictivo negativo de cTnI para mortalidad por todas las causas fue de 93% (IC 95%: 90-97%), y el cociente de probabilidad negativo de 1.0 (IC 95%, 0.9-1.1). En este estudio se reclutó un número amplio de pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. Se encontraron concentraciones plasmáticas elevadas de cTnI en el 32% de los 318 pacientes incluidos. En nuestro estudio la troponina cardiaca elevada se asoció de manera independiente a la mortalidad por la propia TEP, pero no a la mortalidad por todas las causas. Por el contrario, la gravedad de la enfermedad determinada por una escala clínica pronóstica (PESI) predijo la mortalidad por todas las causas y la mortalidad por la TEP. Nuestro hallazgo sugiere que la cTnI elevada identifica la disminución de la reserva cardiorrespiratoria en los pacientes con TEP, mientras que la escala PESI también considera otros factores clínicos pronósticos, como la edad, el cáncer o la enfermedad cardiopulmonar previa. Se requieren herramientas con alto valor predictivo negativo para muerte por todas las causas para la identificación de pacientes con TEP de bajo riesgo (que podrían beneficiarse del alta precoz o incluso del tratamiento ambulatorio de su enfermedad). Nuestros resultados indican que la escala PESI identifica mejor que la troponina cardiaca a los pacientes con TEP y bajo riesgo de complicaciones médicas graves. Limitaciones: existen algunas limitaciones que deben ser reconocidas. En primer lugar, se ha recomendado realizar una segunda determinación de cTnI 6 a 12 horas después de una prueba inicialmente negativa. Sin embargo, no parece un enfoque práctico y económico para la estratificación del riesgo de los pacientes con TEP. En segundo lugar, podría haber ocurrido que la cTnI elevada fuera el resultado de un síndrome coronario agudo presente en el momento del diagnóstico de la TEP, lo que reduciría la especificidad de su determinación. No obstante, el protocolo del estudio requería la confirmación objetiva de la TEP en todos los casos. Conclusiones: 1. La troponina cardiaca I es un marcador pronóstico en pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. 2. La troponina cardiaca I elevada se asocia a mortalidad por la propia TEP en los primeros 30 días de seguimiento de los pacientes normotensos con TEP aguda sintomática. 3. La troponina cardiaca I elevada no se asocia a mortalidad por todas las causas en los primeros 30 días de seguimiento de los pacientes normotensos con TEP aguda sintomática.