Evolución de las alteraciones metabólicas e inflamatorias asociadas a la obesidad y su relación con el estrés oxidativo y la hipoxia

Résumé

La obesidad presenta una prevalencia creciente, especialmente entre la población joven, convirtiéndose en un problema de Salud Pública. Existen varias hipótesis que intentan explicar la relación entre los distintos procesos fisiopatológicos que se originan con el acúmulo de grasa dentro del adipocito. La hipótesis de la hipoxia del tejido adiposo apunta que, ante el aumento de tamaño del tejido adiposo, ciertas zonas quedan aisladas del aporte de oxígeno y nutrientes. Se desata entonces una respuesta celular, destinada a revertir esta situación, a través de un proceso inflamatorio con tres funciones principales: en primer lugar, limitar el acúmulo de más grasas dentro de los adipocitos ya de por sí hipertróficos (resistencia a la insulina); en segundo lugar, iniciar un proceso angiogénico que restaure el aporte de sustratos a las zonas hipóxicas y por último, reclutar macrófagos que eliminen las células apoptóticas y mantengan el nivel inflamatorio. Esta hipótesis, sin embargo, no consigue integrar el proceso de estrés oxidativo, a pesar de las múltiples evidencias que demuestran su presencia en la obesidad. Además, no deja claro cuáles son las consecuencias a largo plazo del proceso de respuesta a la hipoxia, que se iniciaría en los primeros momentos de desarrollo de la obesidad. Una exposición prolongada a factores proinflamatorios y prodiabetogénicos podría tener consecuencias cada vez peores en la salud de los pacientes obesos o quizás exista algún mecanismo de adaptación que bloquee los efectos deletéreos a largo plazo. Nuestro objetivo, por tanto, ha sido estudiar la influencia del estrés oxidativo en el resto de procesos fisiopatológicos que se observan en la obesidad. Se desarrolló un modelo experimental de ratones con obesidad inducida por dieta, alimentándolos, según el grupo experimental, con dieta control (C), dieta rica en grasa (O) o dieta rica en grasa y una suplementación de vitamina E como antioxidante liposoluble (OE). Los animales se mantuvieron durante 14, 28 y 40 semanas para determinar la evolución de las consecuencias fisiopatológicas de la obesidad y se determinaron parámetros metabólicos, inflamatorios y oxidativos en plasma, tejido adiposo visceral e hígado. Tras 14 semanas de alimentación (corto plazo), la dieta grasa produjo un incremento de peso en los ratones (O y OE), observándose un inicio del proceso hipóxico. La suplementación con vitamina E produjo una inhibición de la XXIV expansión del tejido adiposo lumbar, provocando un acúmulo de lípidos en el hígado con una marcada resistencia a la insulina. A medio plazo (28 semanas), los animales obesos alcanzaron su peso máximo, presentando una acusada resistencia a la insulina con origen en el tejido adiposo visceral. En este tejido también se observaron cambios en la composición de la matriz extracelular acompañados de un aumento en los parámetros inflamatorios y oxidativos. La suplementación con vitamina E logró recuperar parcialmente el equilibrio redox, lo que tuvo una clara repercusión en la mejora de los parámetros metabólicos, inflamatorios y oxidativos estudiados. A largo plazo (40 semanas), los animales obesos, con un peso similar al alcanzado en la semana 28, continuaba mostrando resistencia a la insulina, junto con una ligera inflamación y un marcado estrés oxidativo, principalmente a nivel de tejido adiposo visceral, aunque se comenzaron a observar las primeras evidencias de estos procesos a nivel hepático. La suplementación con vitamina E de nuevo fue capaz de moderar estos procesos, aunque solo en el tejido adiposo. La evolución de la obesidad durante 40 semanas de dieta grasa desencadenó un estado de resistencia a la insulina que alcanzó los niveles más altos coincidiendo con la máxima ganancia de peso. A partir de ese momento se desencadenó un proceso adaptativo que mejoró la sensibilidad a la insulina así como el estado inflamatorio. El estrés oxidativo, no obstante, alcanzó sus niveles más elevados al final del estudio.