Modulación farmacológica de la permeabilidad endotelial como estrategia para incrementar la implantación en el trasplante de células en hígado

Résumé

El trasplante ortotópico de hígado (TOH) es la mejor solución terapéutica para pacientes con fallo hepático terminal. Sin embargo, la creciente demanda de órganos está provocando el aumento de las listas de espera de trasplante, lo que hace necesaria la búsqueda de alternativas. Entre todas las medidas propuestas, el Trasplante de Células Hepáticas (TCH) es la mejor posicionada. El TCH consiste en la perfusión intraportal de células individualizadas para la regeneración del parénquima hepático. Esta técnica, a pesar de presentar varias ventajas respecto al TOH (especialmente en situaciones de fallo hepático fulminante o enfermedad metabólica hepática) todavía no puede ser considerada opción clínica real porque presenta algunos inconvenientes que han de ser subsanados. Al ser perfundidas por vía intraportal, las células quedan atrapadas en el interior de los capilares hepáticos formando émbolos. DIcha situación provoca que la gran mayoría de las células trasplantadas mueran en los primeros momentos post-trasplante, limitando su capacidad de regenerar el órgano. El endotelio sinusoidal hepático, al carecer éstos de membrana basal, se erige como la principal barrera a superar por las células trasplantadas. La administración de sustancias que modulen la permeabilidad endotelial de forma no agresiva y transitoria facilitará la extravasación celular mejorando la eficiencia total del proceso de trasplante. En este trabajo se ha puesto a punto un sistema de cribado de sustancias inductoras de permeabilidad endotelial basado en cultivos celulares y en un modelo animal de trasplante para la selección de compuestos susceptibles de actuar como promotores de la implantación. De entre todas las sustancias testadas un inhibidor de las proteínas Gi, la toxina de pertussis (PTx), ha sido el que mayor capacidad inductora de la implantación ha demostrado tanto en los ensayos in vitro sobre cultivos celulares, como in vivo. Utilizando el protocolo de selección de sustancias, se ha descrito la utilidad de la administración de dos anticuerpos monoclonales (anti-b3 integrina y anti-ICAM1) como promotores de implantación. Además de estos compuestos, se han valorado múltiples opciones farmacológicas equivalentes al uso de PTx que presentasen mayores posibilidades de aplicabilidad clínica. Se puede concluir que el método de selección de sustancias promotoras de la implantación se ha revelado adecuado para la obtención de herramientas farmacológicas que mejoren el proceso de implantación celular en el hígado. Por otra parte, ha quedado patente que la inhibición de las proteínas Gi es una buena alternativa para la implementación global del proceso. La valoración de la aplicabilidad clínica tanto de PTx, como de sus alternativas terapéuticas ha de ser objeto de futuros trabajos.