Hiperhomocisteinemia en un modelo animal carente de cistationina beta-sintasa; fisipatología y sus consecuencias

Resumen

En los últimos años ha crecido el interés por la hiperhomocisteinemia como factor de riesgo asociado a las enfermedades cardiovasculares.Se han descrito descensos en las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la apolipoproteína A1 (APOA1) en casos de hiperhomocisteinemia, tanto de origen dietético como genético.Se estudiaron los lípidos y el colesterol en las HDL en ratones deficientes en Cbs y de ratones de fenotipo normal que fueron alimentados con una dieta baja en metionina suplementada con cisteína y glicina; y de ratones deficientes en Cbs alimentados con la misma dieta, pero suplementados solo con cisteína.Los niveles de triglicéridos se encontraron disminuidos y los de homocisteína se encontraron incrementados en los animales carentes de Cbs sin relación con la dieta utilizada. Pero el colesterol plasmático, la glucosa y APOA1 se encontraron disminuidos significativamente en ratones carentes de Cbs cuando recibían agua suplementada con cisteína y glicina. Este grupo de ratones además presentaba descensos en los valores de mRNA e incrementos en los valores de proteína APOA1 en el homogeneizado hepático, este último incremento se observó en las células endoteliales hepáticas.Estos datos sugieren un comportamiento alterado de APOA1 en el hígado y que la cisteína podría estar implicada en el control de esta apolipoproteína a este nivel. Estos hallazgos representan un nuevo aspecto de regulación dietética de las HDL en el transporte transendotelial en el hígado. La preclampsia es una de las causas de enfermedades gestacionales y abortos espontáneos, como su causa primaria se ha descrito una alteración entre la interacción de la placenta y las células maternas, en consecuencia pueden estar implicados un gran número de genes en este proceso. Para obtener una visión global e identificar nuevas rutas de señalización en la decidualización, se llevaron a cabo microarrays de DNA en muestras uterinas con sitios de implantación embrionaria y sin ellos, obtenidos de hembras de ratón C57BL/6JxOla129 en su octavo día de gestación. La comparación entre los resultados procedentes de las muestras con sitios de implantación o sin ellos, mostraron 31 genes sobre-expresados y 9 infra-expresados. En conclusión nuestros datos proporcionan nueva información sobre la cascada de expresión génica y el proceso de regulación a lo largo de la gestación requerido para una decidualización correcta. Además revelamos nuevas vías de exploración de la pérdida embrionaria para el futuro. En la reproducción humana, la hiperhomocisteinemia se ha descrito como un factor de riesgo de pérdida temprana de la gestación, preclamsia y defectos congénitos como la espina bífida. El proceso de infertilidad femenina fue un hallazgo también descrito en ratones deficiente de la enzima cistationina beta-sintasa (CBS) creado como modelo animal de hiperhomocisteinemia severa. La intención de la presente investigación fue descubrir el tiempo exacto de la pérdida embrionaria y destacar genes y cambios celulares relacionados con el mecanismo patológico subyacente. Al analizar todos los resultados encontramos que los cambios significativos en la expresión de Calb1, Ttr, Expi, Inmt, Spink3, Rpgrip1, Krt15, Mt-4, Gzmc, Tdo2 and Afp, son importantes para el éxito en la gestación porque se encontró una diferente regulación en los ratones carentes de Cbs. A modo de conclusión nuestros datos proporcionan información sobre la cascada de expresión génica y el proceso de regulación en el tiempo requerido para una gestación exitosa. Además proporciona nuevas vías potenciales de exploración en futuras investigaciones en pérdidas embrionarias.