Implicaciones clínicas, resultados obstétrico-perinatales y complicaciones fetales en gestantes portadoras de anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-LA/SS-B

Resum

Introducción Los anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB son un tipo específico de anticuerpos antinucleares. Están en la mayoría de los casos asociado a enfermedades autoinmunes e incluso pueden estar presenten en pacientes sanas. Son importante su implicación en el embarazo ya que van a asociarse al lupus neonatal y al bloqueo cardíaco congénito (BCC). Estos neonatos presentan una la alta morbimortalidad neonatal e infantil y de los fetos que sobreviven, la mayoría va a precisar la colocación de marcapasos permanente. Se estima una prevalencia de BCC en embarazos de madres expuestas a anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB de entre el 1-5%, prevalencia que aumenta hasta un 6-25% en mujeres que tienen un hijo previo afecto de BCC. Varios estudios han documentado la asociación entre la presencia de estos anticuerpos y BCC, pero parece que no sólo es necesaria la presencia de los anticuerpos sino que también son importantes la especificidad y los niveles de los mismos. La hipótesis de la patogenia del BCC es que durante la apoptosis celular, los antígenos Ro/SSA-52KD, Ro/SSA-60KD y La/SSB-48KD que normalmente se localizan en el núcleo o citoplasma de las células se traslocan a la superficie de la membrana celular, convirtiéndose en antígenos accesibles a respuesta inmune. Así, los anticuerpos maternos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB se van a unir a la superficie de los cardiocitos fetales apoptóticos y la fagocitosis de los cardiocitos fetales opsonizados por anticuerpos parece que inducen una respuesta proinflamatoria por parte de los macrófagos. Éstos producen una transdiferenciación de los fibroblastos en miofibroblastos, proceso que se relaciona con la fibrosis y formación de cicatrices, observándose éstos sobre todo en la zona donde se localiza el nodo AV. Así, las principales estrategias de prevención y tratamiento que se han probado son los glucocorticoides, plasmaféresis, inmunoglobulinas intravenosas (Igiv), hidroxicloroquina (HCQ) y otros fármacos cómo el salbutamol; éste último con el objetivo de aumentar la frecuencia cardíaca fetal. En cuanto a la prevención, ninguno de los fármacos utilizados han conseguido prevenir la aparición del BCC salvo la HCQ que en gestantes de alto riesgo han conseguido disminuir la aparición de nuevos BCC con respecto a las que no lo tomaban. Una vez diagnosticado el BCC, con todo el arsenal terapéutico disponible, no se ha conseguido prevenir la progresión a BCC cuando se utiliza de forma separada, ni la dexametasona (DXT), la plasmaféresis ni la Igiv. La triple terapia asociado betametasona, plasmaféresis e Igiv sí que pudiera tener un efecto beneficioso en casos de BAV de 1º o 2º grado consiguiéndose revertir dicha afectación; sin embargo cuando el tratamiento se aplica al BAV de 3ºgrado o BCC los resultados están por determinar. En cuanto a resultados perinatales, los fetos con BCC presentan más riesgo de crecimiento intrauterino retardado (CIR), parto prematuro y cesárea. En lo que se refiere a las pacientes portadoras de anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B existe resultados más controvertidos en cuanto a los resultados perinatales. Los trabajos más recientes y con mayor número de pacientes, sugieren que la presencia de CIR está más asociado a la presencia del BCC que a la enfermedad materna. Parece que la cesárea es más frecuente en pacientes con LES respecto al resto de las enfermedades En ellas, además se encontró mayor proporción de partos prematuros. Hipótesis Las gestaciones de pacientes portadoras de anticuerpos anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B presentan un mayor número de complicaciones materno fetales siendo dichos anticuerpos relevantes, tanto su presencia como titulación, en la aparición de BCC. La presencia de dichos anticuerpos influyen en los niveles de PAPP-A y ß-HCG en primer trimestre por lo que interfieren en el cálculo de riesgo de aneuploidias. El tratamiento con la triple terapia combinada de glucocorticoides, Igiv y plasmaféresis para el tratamiento de fetos con afectación cardíaca asociada a la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y/o anti-La/SSB es segura durante la gestación, disminuye los niveles séricos de los anticuerpos maternos y mejora la afectación cardiaca de estos fetos. Objetivos Evaluar la tasa de complicaciones maternas y fetales, así como los resultados obstétricos y perinatales en una serie de gestantes con anticuerpos anti-Ro/SS-A y/o anti-La/SSB seguidas de forma prospectiva. Evaluar tanto el tipo como la cuantificación de dichos anticuerpos y la presencia de BCC. Estudiar la capacidad predictiva de la ecografía Doppler sobre las complicaciones obstétrica y perinatales. Evaluar la efectividad, seguridad y resultados clínicos de una terapia combinada con glucocorticoides, inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis para el tratamiento de fetos con afectación cardíaca secundaria a la presencia de anticuerpos anti-Ro/SS-A y/o anti-La/SSB y comparar la tasa de bloqueo cardiaco congénito entre gestantes usuarias o no de HCQ. Comparar los niveles en sangre materna de PAPP-A y -hCG en primer trimestre de gestación entre mujeres con o sin presencia de anticuerpos anti Ro/SSA y/o anti-La/SSB así como el riesgo combinado de aneuploidias en primer trimestre en comparación con una cohorte de gestantes sanas. Material Se reclutan un total de 55 gestantes portadoras de anticuerpos anti-Ro/SS-A. La edad materna media fue 35,42 ± 4,23 años. El índice de masa corporal (IMC) medio fue de 22,25 ± 2,99. La mayoría estaban diagnosticadas de LES (n = 22, 40%) o síndrome de Sjögren (SS) (n = 19, 34,5%). Los datos sobre los subtipos de anticuerpos anti-Ro/SS-A estaban disponibles en 21 pacientes y en 50 gestantes, los anti-La/SS-B. Casi la mitad de las pacientes estaban en tratamiento con HCQ (n = 26, 47,3%), la mayoría eran pacientes con LES (n = 19, 86,3%). Casi todas nuestras gestantes eran nulíparas o habían presentado una gestación previa (45, 81,8%). Dos de nuestras pacientes tenían el antecedente de afectación neonatal previa por anticuerpos anti-Ro/SS-A. Casi el 90% habían conseguido la gestación de forma espontánea. En nuestra cohorte tenemos 9 casos de afectación cardíaca fetal, de los cuales, cuatro se incluyeron para el tratamiento de la triple terapia. Método Se trata de un estudio prospectivo observacional de cohortes. Fueron elegibles gestantes portadoras de anticuerpos anti-Ro/SS-A seguidas en la Unidad de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Universitario La Paz entre los años 2011 y 2016. Se recogieron variables clínicas relacionadas con el seguimiento de la gestación registrándose los resultados en base de datos electrónicas de forma prospectiva. Se estudiaron características demográficas de la gestantes, características relacionadas con la enfermedad y el tratamiento empleado. Se registraron complicaciones relacionadas con la presencia de los anticuerpos anti-Ro/SS-A (afectación cardíaca, lupus neonatal…) así como complicaciones obstétricas (parto prematuro, fetos pequeños para edad gestacional, crecimiento intrauterino restringido, Preeclampsia). Se recogieron las variables relacionadas con el parto (tipo de finalización de la gestación, modo de parto y datos del recién nacidos así como el pH en sangre de cordón). Se estudiaron variables ecográficas relacionadas con la biometría fetal para cálculo de peso fetal estimado así como estudio ecocardiográfico. Las variables de laboratorio incluyeron la determinación de anticuerpos anti-Ro/SS-A, subtipos Ro 52 y Ro 60, anticuerpos anti-La/SS-B, anti-RNP y antifosfolípidos. Determinándose además los niveles de los subtipos de Ro 52 y Ro 60. Para el cribado de aneuploidias se utilizó el algoritmo combinado aportado por la Fetal Medicine Foundation (FMF) registrándose los datos maternos (edad, peso), datos de laboratorio (niveles de β-hCG y PAPP-A en primer trimestre que se ajustaron a MoM según edad gestacional. Los datos se incorporan al Prisca Software y se corrigieron según hábito tabáquico, tipo de gestación, presencia de diabetes, etnia). Los datos ecográficos incluyen la realización de la medida de la longitud cráneo-nalga (LCN) y traslucencia nucal (TN). Lo datos de nuestra cohorte se compararon con una cohorte de 12971 gestantes sin anticuerpos de nuestra población. Resultados La prevalencia de afectación cardíaca de nuestra cohorte es del 16,3% (9 casos). De ellos, 4 casos se trataban de BAV de 2º grado, 4 casos de BAV de 3º grado y un caso de hiperecogenicidad valvular. La edad gestacional media al diagnóstico fue de 22,22 ± 3,15 semanas. Cuatro casos ocurrieron en pacientes con SS, 4 en portadoras asintomáticas y un caso en una paciente con LES. Todos recibieron tratamiento con DXT, añadiéndose en dos casos Igiv y en cuatro casos Igiv y plasmaféresis (triple terapia). De las 24 gestantes en tratamiento con HCQ, sólo una desarrolló afectación cardíaca fetal (4,2%) en comparación con los otros 8 casos sin tratamiento con HCQ (27,6%). No encontramos diferencias significativas en lo referente a la presencia de ninguno de los subtipos de anti-Ro/SS-A (52 o 60), anti-La/SS-B, anti-RNP o fosfolípidos en la aparición de afectación cardíaca fetal. En cuanto a la cuantificación de los subtipos de anti-Ro/SS-A y anti-La/SS-B, observamos que los niveles del subtipo Ro 60 y anti-La/SS-B estaban elevados en gestantes con afectación cardíaca fetal sin que las diferencias fueran significativas (p=0,14 y p=0,99 respectivamente). Tuvimos un caso de muerte fetal intraútero en semana 23 de los nueve casos, con una tasa de mortalidad intraútero del 11,1% y global si se añade el caso en el período neonatal asciende al 22,2%. De los 7 neonatos, dos de ellos necesitaron la colocación de marcapasos (28,57%). Para el cribado de aneuploidias, se observó que las gestantes con anticuerpos anti-Ro/SS-A presentaban niveles más bajos de PAPP-A que no se confirmaron cuando se ajustaron a MoM. Los niveles de -HCG fueron similares en nuestra cohorte en comparación con las gestantes sanas sin anticuerpos. El cálculo de riesgo de trisomía 21 y 18 fue de más riesgo para nuestra cohorte a expensas de la edad de las gestantes. No influyó la presencia de los anticuerpos en el mayor riesgo del cribado. En el subgrupo de portadoras de anticuerpos anti-La/SS-B los niveles séricos y los MoM de PAPP-A estaban disminuidos de forma significativa; sin embargo, esto tampoco influyó en el cribado de mayor riesgo de aneuploidias respecto a la cohorte sin anticuerpos, debiéndose fundamentalmente a la edad materna igual que en el grupo de portadoras de anti-Ro/SS-A. La ecografía de crecimiento se realizó en torno a la 32- 34 de gestación. De forma global, el PFE medio se situó en 2249,91gr (± 478,86gr) con un percentil de peso medio ajustado para edad gestacional de 38,78 (± 26,92). Al estudiar estas variables por enfermedad no se obtuvieron resultados estadísticamente significativos (p=0,93 y p=0,63 respectivamente). El estudio del doppler del IP de la AU reveló valores elevados sobre todo en pacientes con LES en comparación con el resto de nuestra cohorte resultando diferencias estadísticamente significativas (p=0,02). No se obtuvieron diferencias en el estudio de la ACM o el CCP. En cuanto a los resultados perinatales, la mitad de la gestaciones finalizó de forma espontánea y la otra mitad en inducción. El motivo más frecuente de la inducción del parto fue la presencia de enfermedad materna, LES o SS (27% para cada caso). Los siguientes motivos fueron CIR (15,4%) y BAV (11,5%). La tasa de cesárea fue del 41,2% y los motivos más frecuentes fueron la afectación cardíaca fetal y el riesgo de pérdida de bienestar fetal (23,8% para ambos casos). Otros motivos fueron el fracaso de inducción o la no progresión del parto (9,5% en ambos casos). La edad gestacional media al parto fue 37,9 semanas (±3,23 semanas) observándose una tasa de prematuridad global del 17,3%. Si nos referimos a la tasa de prematuridad espontánea, ésta fue del 7,7%, ya que en el resto de los casos la prematuridad se indujo por afectación cardíaca fetal o CIR. La mayoría de los neonatos fueron varones y obtuvieron buenos resultados en el test de Apgar al minuto y a los cinco minutos (apgar 9-10 en el 53,2% y el 83% de los casos respectivamente). El peso medio de los RN fue de 2826,31gr (± 649,87gr) que se corresponden con unos percentiles de peso medio de 34,8 (± 26,18). Se diagnosticaron 8 casos de fetos pequeños para edad gestacional (FPEG) y la mayoría en gestantes con LES (25%, 5/20). Los datos sobre el pH arterial medio fueron de 7,23 ± 0,13. La tasa de acidosis neonatal fue del 23,07% (9/39). De los 9 casos, la mayoría eran pacientes con LES entre la semana 39 y 40 (5/9, 55,5%), cuatro de ellos con partos normales. En cuanto a los casos de afectación cardíaca fetal, de los 9 casos, 3 de ellos se trataron sólo con DXT. Se trataban de dos casos de BAV de 3º grado y uno de 2º grado. Uno de los de 3º grado fue una muerte fetal intraútero en semana 23 y el BAV de 2º grado evolucionó a 3º grado. De los dos casos, uno precisó marcapasos y el otro perdimos el seguimiento. En el grupo de las dos gestantes tratadas con DXT e Igiv se trataba de dos casos de BAV de 2º grado evolucionando en ambos casos a BAV de 3º grado y necesitando los dos neonatos la colocación de marcapasos. Las 4 gestantes que fueron tratadas con triple terapia fueron dos casos de BAV de 3º grado, un caso de BAV de 2º grado y un caso de hiperecogenicidad valvular. No hubo evolución intráutero de los BAV pero uno de los casos de BAV de 3º grado sufrío un fallecimiento neonatal. De los tres casos restantes, ninguno precisó la colocación de marcapasos. En los cuatro casos, los niveles de anticuerpos anti-Ro/SS-A se redujeron al finalizar la terapia de entre el 80-90% respecto a los valores iniciales salvo en el primero de los casos que tan sólo se pudo realizar un ciclo de tratamiento y no se obtuvo una reducción tan drástica como en los otros casos. Discusión Nuestra prevalencia de afectación cardíaca fetal se sitúa en el 16,3%, frente al 1-5% de lo publicado en la literatura, sin embargo es un dato que está sesgado ya que al ser centro de referencia los casos de afectación cardíaca fetal diagnosticados en otros hospitales son manejados por nuestra Unidad. Si tuviéramos en cuenta los casos de nuestro área (dos casos), siendo una prevalencia del 3,6% que es similar a lo reportado en otras series. En cuanto al tipo, tenemos más casos de diagnóstico de BAV de 2º grado respecto a lo reportado previamente (45% vs 13%). La edad gestacional al diagnóstico es similar, siendo la mayoría entre la semana 20-24 de gestación (77,7%). No encontramos diferencias en cuanto a la enfermedad materna y el desarrollo de afectación cardíaca, sin embargo, cabe destacar que la prevalencia de BCC detectada en pacientes en tratamiento con HCQ es mucho menor (1/24, 4,2%) en comparación con los pacientes que no la toman (8/29, 27,6%), diferencias que están cerca de la significación estadística (p=0,03). Esto se ha reportado en la literatura pero en gestantes de alto riesgo y en nuestra cohorte no distinguimos entre alto y bajo riesgo. No encontramos diferencias en cuanto a la positividad de ninguno de los subtipos de Ro, anti-La, anti-RNP o antifosfolípidos sin embargo, al estudiar los niveles, objetivamos que los niveles del subtipo Ro 60 y los anticuerpos anti-La están elevados en fetos afectos de BAV con respecto a los que no, sin que estas diferencias alcancen la significación estadística. La tasa de mortalidad de fetos con afectación cardíaca de nuestra cohorte es del 22,2%, algo menor que lo publicado en la literatura. La necesidad de marcapasos de nuestros neonatos fue del 28,57% vs 70% de lo reportado. Al estudiar el cribado de aneuploidias vemos que éste está aumentado tanto en las pacientes portadoras de anti-Ro/SS-A como en el subgrupo de anticuerpos anti-La/SS-B. En el primer grupo los niveles séricos de PAPP-A están disminuidos, pero no los MoM y en el segundo grupo están disminuidos ambos. Los niveles de -HCG son similares tanto en nuestra cohorte como en la de gestantes no portadoras de anticuerpos. Sin embargo, al analizar si el riesgo mayor en el cribado se debía a la PAPP-A baja o a los anticuerpos maternos, observamos que se debía fundamentalmente a la edad materna, que en nuestra cohorte resultaron mayores (35,42 vs 32,24 años p<0,0001). No encontramos en ningún trabajo sobre niveles séricos de PAPP-A y -HCG y su influencia en el cálculo de riesgo de aneuploidias en primer trimestre en pacientes con anticuerpos anti-Ro/SS-A. Eco 3T. En cuanto a los resultados perinatales, la tasa de inducción del parto fue mayor en nuestra cohorte que en la población general (50% vs 23,2%). La tasa de cesárea también fue mayor (41,2 % Vs 25%) sin embargo no a expensas de fracasos de inducción, sino que se debía fundamentalmente a los casos de BAV (5/21, 23,8%). Al no contar con una prueba que asegure el bienestar fetal durante el parto de estos fetos, nuestra política es finalizar estas gestaciones mediante cesárea. La tasa de prematuridad global fue del 17,3% pero ajustada a tasa de prematuridad espontánea es muy similar respecto a la población general (7,7% vs 9,5%) ya que se indujo prematuridad por la presencia de BAV o CIR; por tanto en ausencia de estas dos complicaciones, las gestantes con anticuerpos anti-Ro/SS-A presentan la misma tasa de prematuridad que la población general. Respecto a la tasa de FPEG fue mayor en la cohorte de portadoras de anticuerpos anti-Ro/SS-A (15,6% vs 5%) pero sobre todo a expensar de gestantes con LES, que en el 25% de sus casos fueron FPEG. Al estudiar los datos del pH en sangre de cordón, se observó que la tasa de acidosis neonatal fue del 23,07% y sobre todo a expensas de pacientes con LES entre la semana 39 y 40, la mayoría en partos eutócicos. Si estos datos se confirma en trabajos con mayor número de pacientes, habría que valorar el mejor momento para finalizar la gestación de estas pacientes tendiendo en cuenta los beneficios para el neonato desde el punto de vista respiratorio frente al mayor riesgo de acidosis neonatal. En nuestra cohorte no llevamos a cabo ninguna estrategia activa de prevención de afectación cardíaca fetal ya que los datos publicados en la literatura no informa sobre tratamiento eficaz para la prevención salvo en el caso de gestantes de riesgo el uso de HCQ. En nuestra cohorte van a tener ese tratamiento sobre todo las pacientes con LES para el control de su enfermedad. En cuanto a las tres opciones de tratamiento que se estudiaron, las tratadas sólo con DXT presentaron una tasa de mortalidad similar que la descrita en la literatura, sin poder valorar la necesidad de marcapasos ya que tuvimos una pérdida de seguimiento. Cuando se añadía Igiv al tratamiento con DXT, en los dos casos que tuvimos, progresó la afectación de BAV de 2º grado a BAV de 3º grado, necesitando ambos la colocación de marcapasos en el período neonatal. No se registró ningún caso de mortalidad. En el grupo tratado con triple terapia, no hubo empeoramiento de la afectación intraútero aunque registramos un caso de muerte en el período neonatal, lo que supone una mortalidad del 25%, algo menor que lo publicado y ninguno de los neonatos precisó colocación de marcapasos. Los niveles de anticuerpos en este grupo de tratamiento sufrió una reducción importante de los mismos que llega al 80-90% de los niveles desde el inicio al fin del tratamiento (salvo en el primer caso que sólo se pudo realizar un ciclo). Esto hizo que la exposición fetal a los anticuerpos fuera mucho menor que sin el tratamiento, por lo que es posible, que aunque los fetos presenten afectación del sistema de conducción, las condiciones a las que llega el corazón al nacimiento, probablemente sean mejores, con lo cual con más capacidad de tolerancia a la vida neonatal. La clave para poder prevenir y tratar esta enfermedad está en comprender de los mecanismos patogénicos mediante los cuales los anticuerpos anti-Ro/SS-A y/o anti-La/SS-B pueden causar afectación cardíaca fetal, incluyendo tanto los tipos como el momento del desarrollo fetal para así poder prevenirla o si no es posible, aportar un tratamiento eficaz.