Alteraciones del aparato de golgi y del tráfico de membranas en un modelo celular de la enfermedad de parkinson

Resumen

El sello citopatologico de la enfermedad de Parkinson (EP) es la formacion de inclusiones intracelulares conocidas como cuerpos de Lewy, de los cuales la proteina ¿¿-sinucleina (¿¿s) es el principal componente. En los ultimos anos ha quedado claro que el principal efecto de la sobreexpresion de ¿¿s y/o su agregacion es la alteracion de los primeros estadios de la via secretora. Los agregados de la proteina ¿¿s puede inhibir el transporte entre el reticulo endoplasmico y el aparato de Golgi (AG), lo cual se refleja en una reduccion de los niveles del transportador de monoamina vesicular a la sinapsis. Esto se traduce en la acumulacion toxica de dopamina libre en el citosol, provocando estres oxidativo, y finalmente, la muerte celular. En levadura, la sobreexpresion de proteinas Rab especificas, proteinas SNARE y aquellas relacionadas con la cubierta de vesiculas tipo COPII, protegen contra el dano inducido por ¿¿s. Por lo tanto, las proteinas que median la union especifica entre los intermediarios del transporte y las membranas de destino en la via secretora temprana son la clave para entender los mecanismos moleculares que desencadenan neurodegeneracion en la EP. Una de las consecuencias de las alteraciones del transporte entre el reticulo endoplasmico y AG, inducido por la sobreexpresion y/o agregacion de la proteina ¿¿s, puede ser la fragmentacion del AG. La fragmentacion de este organulo se ha descrito en muchas enfermedades neurodegenerativas. Se ha postulado que el desequilibrio entre el transporte anterogrado y retrogrado podria conducir a la fragmentacion del AG en las neuronas dopaminergicas. En el presente estudio se analizan los mecanismos implicados en la fragmentacion del AG en celulas neuronales PC12 tratadas con las neurotoxinas 6-hidroxidopamina o metanfetamina como modelos celulares de enfermedad de la EP. Nuestros datos demuestran que la fragmentacion del AG precede y podrian dar lugar a la agregacion de la proteina ¿¿s, con la subsecuente formacion de inclusiones, conduciendo a alteraciones en el transporte anterogrado y retrogrado entre el reticulo endoplasmico y el AG, y dano en el citoesqueleto. Por el contrario, la fragmentacion del AG esta directamente relacionada con alteraciones en los niveles de expresion de las GTPasas Rab1, 2 y 8 y la proteina SNARE sintaxina 5. Asi, la sobreexpresion de las proteinas Rab1 y 8 y la deplecion de Rab 2 y sintaxina 5 restauran la morfologia del AG. En conclusion, la homeostasis de un numero limitado de proteinas Rab y SNARE es importante para la comprension de la citopatologia de la EP. La fragmentacion del AG puede ser una especie de senal indicativa de que algo en la celula esta mal y que el mecanismo de defensa celular se debe iniciar, lo que podria inducir la formacion de cuerpos de inclusion del tipo agresomas, que funcionarian como un sistema de adaptacion y ¿gsupervivencia¿h celular.