Consecuencias de la reducción de los niveles de peróxido de hidrógeno cerebrales en los efectos reforzantes del etanol

Resumen

El peróxido de hidrógeno (H2O2) es el cosubstrato que la enzima catalasa utiliza para formar el Compuesto I (catalasa-H2O2). Este complejo enzimático (catalasa-H2O2) es el principal sistema de metabolismo de etanol (EtOH) en el sistema nervioso central (SNC). Así, en el cerebro, el EtOH se metaboliza en acetaldehído por la actividad del Compuesto I. Estudios previos han demostrado que las manipulaciones farmacológicas que modifican los niveles de catalasa centrales tienen como consecuencia una alteración de muchos de los efectos que el EtOH produce en roedores. Resultados similares se encuentran cuando se comparan ratones con niveles normales de esta enzima con respecto a ratones con menores niveles de catalasa. Así, muchos autores proponen que los niveles de catalasa de un organismo, al limitar la cantidad de acetaldehído que se produce en el cerebro, es un elemento determinante para que se produzcan los efectos psicofarmacológicos que dotan al EtOH de la cualidad de reforzador. De hecho, se ha demostrado que la administración de secuestradores de acetaldehído produce una inhibición o bloqueo de muchos de los efectos reforzantes que este alcohol causa en roedores. El H2O2 es un factor que limita la actividad de la catalasa para metabolizar el EtOH en el cerebro. Hasta la fecha, poco se sabe acerca de las consecuencias que supone una alteración funcional en la actividad de la catalasa encefálica, a partir de la modulación de los niveles de H2O2, en los efectos reforzantes del EtOH. En la presente tesis doctoral estudiamos qué consecuencias tiene la reducción de los niveles de H2O2 cerebrales en la estimulación locomotora inducida por EtOH, la ingesta voluntaria de alcohol y la preferencia de lugar condicionada inducida por EtOH en ratones. Para ello hemos utilizado dos nuevas herramientas farmacológicas en el campo de la ¿Hipótesis del acetaldehído¿: los secuestradores de H2O2 ácido alpha lipoico (LA) y ebselen (Ebs). Nuestra hipótesis de trabajo es que, la disminución de los niveles de H2O2 encefálicos, a partir de la administración de LA y Ebs, tendrá como consecuencia una menor formación de Compuesto I, y consecuentemente se metabolizará menos EtOH en el cerebro, lo cual llevará a una reducción en la producción de acetaldehído a nivel central. Esta menor formación de acetaldehído en el SNC dará lugar a una reducción o bloqueo de las conductas estudiadas. Los resultados de este estudio muestran que, tanto el LA como el Ebs bloquean de manera tiempo y dosis-dependiente la estimulación locomotora inducida por EtOH y su ingesta voluntaria. Además, el LA bloquea la adquisición y el recondicionamiento de la preferencia de lugar condicionada inducida por EtOH. Estos efectos del LA y el Ebs son selectivos para el EtOH y no para otras sustancias con propiedades reforzantes. Finalmente, encontramos que ambos compuestos son capaces de reducir la disponibilidad de H2O2 presente en el SNC para la catalasa. Por tanto, sugerimos que la presencia de H2O2 en el cerebro, al determinar la actividad del Compuesto I, y en consecuencia limitar la producción de acetaldehído, es un elemento crucial para que se produzcan los principales efectos que otorgan al EtOH la categoría de reforzador. Así, proponemos al acetaldehído formado centralmente a partir del sistema catalasa-H2O2 como el agente mediador de los procesos de refuerzo inducidos por EtOH.