Nuevas aproximaciones terapéticas para el tratamiento de la Ataxia de Friedreich: HBSP y BDNF

Resumen

La ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad principalmente neurodegerativa, de herencia autosómica recesiva, con una prevalencia en Europa de 1-2 enfermos por cada 40.000 habitantes. Está causada por una deficiencia en la proteína denominada frataxina, debido mayoritariamente a una mutación de expansión del trinucleótido GAA localizado en el primer intrón del gen. Esta mutación provoca una caída en los niveles de transcripción y por tanto una déficit de proteína funcional que queda por debajo del 25-30% de los niveles normales. En la actualidad existen algunas dudas y controversias acerca de las funciones desempeñadas por la frataxina, y como su deficiencia dispara un proceso neurodegenerativo. En la actualidad la AF no tiene cura. Hemos desarrollado distintos modelos celulares de carácter neuronal de deficiencia de frataxina para la búsqueda de fármacos y genes terapéuticos promotores para el tratamiento de la AF. Estos modelos se basan tanto en células de neuroblastoma diferenciados a células similares a neuronas, cultivos primarios de neuronas de corteza de ratón y células progenitoras neuronales procedentes de biopsias de epitelio mucosa olfativa procedentes de pacientes afectados con AF. En primer lugar hemos observado que el péptido no eritropoyéticos derivado de la eritropoyetina (EPO), denominado HBSP por derivar de la hélice B de la EPO, y recientemente renombrado como ARA290, es capaz, al igual que la EPO, de aumentar los niveles de frataxina, tanto in vitro como in vivo y que parece estar mediado por la vía de Shh. En segundo lugar, hemos realizado una búsqueda de factores de crecimiento con potencial terapéutico en el contexto de la AF, y hemos observado que el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF; Brain-Derived Neurotrophic factor), así como su análogo 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) son capaces de proteger frente a la deficiencia de frataxina, y que además de la activación de vías de señalización de supervivencia también aumentan los niveles de frataxina posiblemente mediante la vía de Shh. Por último, hemos realizado ensayos in vivo de terapia génica con un vector herpesviral portador del gen de BDNF (HSV-BDNF) en ratones en los que hemos inducido una deficiencia de frataxina en el cerebelo, consiguiendo un rescate de los marcadores apoptóticos y de la atrofia de las células de Purkinje, y una mejora significativa en la coordinación motora. En conclusión, nuestros estudios apuntan a nuevas dianas terapéuticas que podrían ser muy prometedoras para el tratamiento de la AF.