La adipoquina visfatina como promotor de daño vascular en enfermedades metabólicas

Resumen

La obesidad es una enfermedad epidémica considerada como un importante factor independiente de riesgo cardiovascular, ya que aumenta considerablemente la probabilidad de sufrir eventos vasculares de base inflamatoria y aterotrombótica. Por otra parte, el tejido adiposo se considera hoy en día como un verdadero órgano endocrino, capaz de secretar una gran variedad de factores bioactivos denominados adipoquinas. La visfatina, una de las adipoquinas más recientemente descritas, se identificó inicialmente como mimético de insulina y posee actividad enzimática nicotinamida fosforribosil transferasa (Nampt), que transforma la nicotinamida en mononucleótido de nicotinamida (NMN). Los niveles circulantes de visfatina están elevados en la obesidad y las enfermedades asociadas, como la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. Dado que en los últimos años se ha apuntado a las adipoquinas como posible nexo entre las enfermedades metabólicas y las complicaciones vasculares, el presente estudio exploró la capacidad de la visfatina para inducir disfunción endotelial y daño vascular. Así, por una parte, se observó que la visfatina extracelular era capaz de inflamar directamente las células cultivadas de músculo liso de aorta humana (CMLAH) de manera dependiente de la concentración, al estimular secuencialmente el eje inflamatorio formado por la quinasa ERK 1/2, el factor de transcripción nuclear NF-kB y la enzima sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS). Por otra parte, en microvasos mesentéricos aislados de rata y humano, la visfatina no modificó las respuestas contráctiles a NA y KCl en, respectivamente. Sin embargo, sí deterioró de manera dependiente de la concentración las relajaciones a acetilcolina en microvasos de rata, sin afectar a las relajaciones independientes de endotelio inducidas por nitroprusiato sódico. Asimismo, la visfatina deterioró las relajaciones a bradiquinina en microvasos mesentéricos humanos. La acción deletérea de la visfatina tanto sobre las CMLAH como sobre las relajaciones dependientes de endotelio dependió de su actividad enzimática Nampt. Así, mientras que el fármaco APO866 bloqueó ambas acciones de la visfatina, el producto de la reacción Nampt, el NMN, reprodujo los efectos de la visfatina. Finalmente, se exploró si las propias células vasculares humanas tenían capacidad para sintetizar visfatina. Se observó que tanto las CMLAH como las células endoteliales de vena de cordón umbilical humano (HUVEC) contenían visfatina de manera constitutiva, aunque el nivel intracelular de visfatina era mucho mayor en las HUVEC. En estas últimas células, la visfatina se localizó preferentemente a nivel nuclear. Además, la exposición de las HUVEC a un estímulo inflamatorio como la IL-1ß provocó un aumento de la expresión y síntesis de visfatina, a la vez que modificó su patrón de localización celular y favoreció su secreción al medio extracelular. Este efecto de la IL-1ß implicó la activación del factor de transcripción NF-kB y de la enzima PARP-1. Por lo tanto, a través de su actividad Nampt, la visfatina emerge como una molécula potencialmente implicada en la disfunción endotelial y la aterogénesis asociadas a enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2. Además, al ser sintetizada por las células vasculares, también puede ejercer efectos deletéreos sobre la pared vascular de manera local. Así, la visfatina podría representar una nueva diana terapéutica para prevenir y/o tratar dichas complicaciones vasculares asociadas a enfermedades metabólicas.