Determinación mediante minería de datos del núcleo subtalámico utilizando registros mer de cirugías para la implantanción de neuroestimuladores en pacientes con parkinson

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es una degeneración del sistema nervioso central (SNC) caracterizada por un deterioro progresivo de funciones motoras como lentitud de movimientos, temblor, rigidez e inestabilidad postura. Un estimulador cerebral profundo (DBS por sus siglas en inglés) es una tecnología novedosa para el tratamiento de los trastornos motores de la EP en los casos donde la medicación no es efectiva o cuando dichos fármacos generan efectos secundarios muy discapacitantes como las discenesias. Básicamente el DBS consiste en un neuroestimulador implantado o marcapasos del cerebro que mediante 2 microelectrodos estimula con pulsos de alta frecuencia al núcleo subtalámico (STN por sus siglas en inglés) de ambos hemisferios cerebrales para reducir la hiperactividad crónica de las neuronas involucradas. Para la implantación del DBS se emplean procedimientos estereotáctico con el objetivo de realizar una cirugía lo menos invasiva posible para el paciente. Utilizando un instrumento fijo al cráneo del paciente, es posible localizar tridimensionalmente una estructura cerebral de referencia. Para localizar la zona STN y dependiendo de la tecnología disponible en cada institución se utilizan: imágenes de resonancia previas a la cirugía, atlas genéricos que en algunos casos se superponen a las imágenes obtenidas, imágenes de tomografía realizadas durante la cirugía, reconstrucción 3D de la fusión de imágenes de resonancia y tomografía (corregistro), en el análisis de ritmo beta del STN y en el análisis visual y acústico de las señales obtenidas mediante microelectrodos de registro (MER por sus siglas en inglés). Los MER tienen menos de 100 micrómetros de diámetro y mediante el sistema estereotáctico mecanizado van ingresando al cerebro atravesando distintas estructuras funcionales del mismo como son el tálamo anterior (TH), la zona incerta (ZI), el núcleo subtalámico (STN) y la sustancia negra pars reticulata (SNr). Cada una de estas zonas presenta registros eléctricos específicos. El análisis de los registros MER para determinar si los electrodos están en la zona de implantación es uno de los procedimientos más utilizado en las instituciones de salud. La detección del área objetivo (STN) es una tarea compleja y la exactitud con que se cumpla depende del éxito del tratamiento con un DBS. Recientemente se han publicado los primeros trabajos que utilizando la minería de datos mediante algoritmos individuales de clasificación supervisados determinan si los registros obtenidos mediante los MER corresponden al STN. En la presente tesis se plantea como hipótesis que es posible obtener modelos de clasificación supervisados con un buen rendimiento, haciendo uso de la combinación de clasificadores y una adecuada selección de características, con el fin de que puedan ser utilizados como herramienta de soporte para detectar las señales MER correspondientes al STN durante una cirugía para implantar un DBS. Se adquirieron señales MER de 22 pacientes con Parkinson a los cuales se les realizó una cirugía bilateral para la implantación de un dispositivo DBS en STN. Las cirugías fueron desarrolladas en su totalidad en el Hospital Universitario y Politécnico La Fe de Valencia, España. Dos especialistas experimentados analizaron durante la intervención quirúrgica y para cada nivel de profundidad, si las señales MER visualizadas en el monitor se correspondían al STN u a otra zona del cerebro. Con la idea de minimizar posibles errores humanos en el proceso de etiquetación de los registros se analizaron posteriormente a cada cirugía las imágenes de coregistros realizadas durante la cirugía (al inicio y al final de la misma) que permiten determinar mediante imágenes la profundidad a la cual se ingresó al STN. Cada registro se dividió en ventanas de 1 s solapadas al 50% a las cuales se calcularon y estandarizaron off line 16 características temporales utilizando el software Matlab®. Las características utilizadas permiten describir las principales variables temporales de las señales obtenidas mediante los MER asociadas a la actividad de fondo sin considerar las espigas y otras que sólo caracterizan a las espigas. La eliminación automática de registros asociados a ruidos de movimiento, mecánicos o eléctricos fue el único pre procesamiento que se aplicó a los registros MER utilizados, asegurado que la base de datos represente situaciones semejantes de la vida real. Con la base de datos obtenida se procedió a entrenar los clasificadores con los datos de 21 pacientes (datos de entrenamiento) dejando los datos del paciente excluido para validación (datos de validación). Este proceso se repitió 22 veces dejando un paciente distinto por vez en cada conjunto de entrenamiento-validación realizando una generación de conjuntos mediante validación cruzada “leave one out” por paciente. Se configuraron y entrenaron algoritmos de clasificación individuales: K veninos más cercanos (KNN) y árboles de decisión tipo CART y CHAID. También se trabajó con las siguientes estrategias combinadas: bagging, boosting, random forest y stacking. Para todos los casos se seleccionaron los parámetros que permitieron configurar cada algoritmo para minimizar el error de clasificación mediante optimización Bayesiana. Cuando se utilizaron las 16 características temporales para entrenamiento y validación stacking obtuvo los mejores resultados utilizando 3 clasificadores diferentes como base (nivel 0): KNN, árboles de decisión tipo CART y bagging y como meta clasificador (nivel 1) a random forest. Este algoritmo combinado se denominó Stack2 y presentó una exactitud promedio porcentual (ACC) del 94,6%, una especificidad (ESP) del 95,6% y una sensibilidad (SEN) del 95,6%. Se ensayaron algoritmos de selección de características tipo filtro, de envoltura e integrados. Branch and bound resultó el mejor para los datos de la tesis y permitió seleccionar 6 características de las 16 totales (4 vinculadas a la actividad de fondo y 2 a las espigas) que mejoraron el rendimiento de Stack2 en lo que se denominó Stack2_BBound, pasando ACC al 95%, ESP al 96% y SEN al 94%. Este clasificador tuvo el mejor desempeño de todos los analizados en la presente tesis indicando que dicho clasificador presenta mayor poder de discriminación de clases mediante las características vinculadas a la actividad de fondo. Con el desarrollo de las investigaciones realizadas en la presente tesis doctoral se pudo obtener un modelo combinado de clasificación supervisada mediante la metodología stacking, cuyos indicadores de desempeño y tiempos de validación indican que puede ser utilizado, con excelente rendimiento, en un proceso de clasificación automática para detectar señales del STN a partir de procesar señales eléctricas cerebrales provenientes de micro electrodos de registros durante cirugías para implantar un estimulador cerebral profundo en paciente con Parkinson. Los indicadores de desempeño obtenidos son superiores a los reportados por otros trabajos de investigación para este mismo tipo de aplicación. Los resultados de la presente tesis contribuyen con un modelo novedoso (Stack2_BBound) que constituye el primer paso para un sistema de clasificación automático que trabaje en el quirófano como herramienta de soporte a los neurofisiólogos y neurocirujanos al momento de definir la localización óptima del electrodo de estimulación de un sistema DBS en pacientes con Parkinson. Un sistema de éstas características permitirá reducir los tiempos de una cirugía de esta naturaleza además de brindar un resultado de clasificación objetivo.