Nuevas aplicaciones de la reacción aza-michael intramolecular asimétrica

Resumen

La reacción aza-Michael está considerada como una de las metodologías más atractivas para la preparación de derivados -amino carbonílicos. Así, la adición conjugada de una fuente de nitrógeno nucleófila a un sistema -insaturado es un camino eficiente para generar enlaces C-N. Esta reacción adquiere una especial relevancia en su versión intramolecular, ya que conduce a la formación de heterociclos nitrogenados de manera directa. Además, cuando la olefina activada contiene centros proquirales, se generan uno o varios estereocentros en el proceso. Por tanto, la versión asimétrica de esta transformación nos conducirá a la síntesis de heterociclos nitrogenados funcionalizados de forma estereoselectiva. Nuestro grupo de investigación ha estado involucrado en el desarrollo de nuevas variantes de la reacción aza-Michael intramolecular asimétrica en los últimos diez años. La Tesis Doctoral aqui presentada se centra en la búsqueda de nuevas aplicaciones sintéticas que utilizen una reacción aza-Michael intramolecular asimétrica. Inicialmente, esta metodología fue aplicada a las síntesis de 3-amino ácidos cíclicos fluorados. Así, basándose en la capacidad de los carbaniones derivados de 2-p-tolilbencilo como fuentes de nucleófilos bencílicos quirales, su reacción con iminas fluoradas tuvo lugar con un algo grado de estereocontrol. Una posterior metátesis cruzada dio lugar a los precursores de la reacción aza-Michael, que experimentaron ciclación de manera estereodivergente simplemente mediante el uso de condiciones básicas o ácidas de reacción. El siguiente paso de nuestro estudio fue el uso por primera vez de una reacción aza-Michael intramolecular organocatalítica enantioselectiva en un proceso de desimetrización con sustratos distintos de ciclohexadienonas. Mediante el uso de 9-amino-9-deoxi-epi-hidroquinina como catalizador y ácido trifluoroacético acid como cocatalizador, se obtuvo una nueva familia de piperidinas 2,5- y 2,6-disubstituidas enantiomericamente enriquecidas con buenos rendimientos y diastereoselectividades moderadas. Dependiendo de la relación de catalizador/cocatalizador, se pudieron obtener ambos diastereoisómeros con buena enantioselectividad. Además, se llevaron a cabo cálculos teóricos que arrojaron un poco de luz sobre el mecanismo del proceso, y que permitían explicar los resultados obtenidos en el proceso de desimetrización. Finalmente, la capacidad de las sulfinil aminas de actuar como fuentes de nitrógeno nucleófilas y como inductores quirales fue empleada en un proceso de desimetrización que conlleva una reacción aza-Michael intramolecular. El producto resultante fue empleado como un intermedio avanzado en la síntesis total del producto natural hipodamina y su epímero epi-hipodamina. La especial simetría de estas moléculas jugó un papel crucial en el proceso. Además, esta es la primera síntesis total de epi-hipodamina descrita en la bibliografía.