Compuestos heterocíclicos en catálisis

Résumé

Los compuestos heterocíclicos son farmacológicamente activos en muchos casos y se accede a ellos tanto por síntesis química como a partir de fuentes naturales. Además, también son de considerable interés debido a su utilidad sintética como intermedios reactivos, grupos protectores, auxiliares quirales, catalizadores orgánicos o ligandos en complejos metálicos. Por lo tanto, la síntesis de compuestos heterocíclicos ha sido uno de los objetivos de investigación en química orgánica. En este sentido, la catálisis por metales de transición constituye una de las metodologías más atractivas para la preparación de estos compuestos de alto valor añadido ya que permite alcanzar variedad y complejidad estructural a partir de productos de partida fácilmente accesibles en condiciones de reacción suaves. Entre los compuestos heterocíclicos aromáticos nitrogenados, el indol y el pirrol han recibido una atención notable debido a las numerosas y variadas propiedades de los compuestos que los contienen. El trabajo de investigación que se presenta en esta Memoria se ha dirigido hacia el desarrollo de metodologías para la síntesis regioselectiva de 1H-indoles y pirroles 1,2,4-trisustituidos a partir de precursores orgánicos fácilmente accesibles utilizando complejos de Pd(II) o de Au(I) como catalizadores. En la sección A del Capítulo 1 de esta Memoria, se describe el desarrollo de una metodología para la síntesis de indoles a partir de aminas aromáticas no oxidadas en la posición orto y α-clorometilcetonas como reactivos de partida. Las α-clorometilcetonas precursoras son reactivos disponibles comercialmente o pueden obtenerse regioselectivamente mediante hidratación catalizada por Au(I) de 1-cloroalquinos. La reacción de obtención de indoles se basa en la transformación de dichos compuestos en α-clorometil-N-aril iminas mediante reacciones de condensación. La ciclación intramolecular de estos intermedios clave conduce a los correspondientes indoles con buenos rendimientos en un proceso que utiliza Pd(0) como catalizador. La fácil construcción de 2-alquil-1H-indoles por el método desarrollado conlleva un interés particular debido al número limitado de rutas sintéticas descritas para los indoles con este patrón de sustitución. Considerando los resultados obtenidos, la sección B del Capítulo 1 describe el estudio comparativo del mecanismo de formación de 1H-indoles en función del catalizador metálico. Para ello se planteó la puesta a punto de una metodología alternativa para la síntesis de indoles a partir de 1-cloroalquinos y anilinas utilizando complejos de Au(I) como catalizadores desarrollando una nueva metodología para la síntesis regioselectiva one pot de 1H-indoles sustituidos en posición 2. Esta metodología puede considerarse como una síntesis de Bischler modificada en la que se aportan notables ventajas con respecto a su versión clásica. Los 1-cloroalquinos resultan ser buenos precursores para la síntesis regioselectiva de α-clorometilcetonas tanto alifáticas como aromáticas a través de su hidratación catalizada por Au(I). Aunque las clorometilcetonas no son sustratos comunes en la síntesis de indoles de Bischler debido a su menor reactividad frente a la reacción de sustitución nucleofílica con respecto a los derivados bromado, el complejo de Au(I) usado como catalizador facilita su transformación en aminocetonas en presencia de agua y de un exceso de la amina adecuada originando indoles en el propio medio de reacción. A continuación, en el Capítulo 2 de esta Memoria se describe la dimerización regioselectiva cruzada cabeza-cola de un acetileno terminal y un 1-cloroacetileno en presencia de una amina aromática para dar lugar a la formación de N-arilpirroles 2,4-disustituidos en una reacción intermolecular [2+2+1] catalizada por complejos de Au(I). Las α-clorometiliminas, compuestos intermedios de este proceso, han resultado poseer un grado de funcionalización muy interesante para acceder a la síntesis de heterociclos nitrogenados, como ya se había descrito para la obtención de 1H-indoles en el primer capítulo de esta Memoria. El estudio de la reacción nos permitió postular un mecanismo que justifica la formación de los productos observados a través de la doble activación σ,π- de los acetilenos terminales.