Exploring the clinical utility of optical quality and fundus autofluorescence metrics for monitoring and screening for diabetes mellitus

Resumen

La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad sistémica que se caracteriza por una hiperglucemia crónica asociada a daños a largo plazo de diferentes órganos, como son los ojos, riñones, corazón y vasos sanguíneos, entre otros. Normalmente, la DM se clasifica en DM tipo 1 y DM tipo 2, a los que también hay que añadir la diabetes gestacional y otros tipos de diabetes causados por factores genéticos y otras enfermedades o infecciones. La DM es una enfermedad que constituye un gran impacto socio-sanitario debido al incremento que ha experimentado su prevalencia y a su alta tasa de mortalidad asociada. Según la Organización Mundial de la Salud (en inglés, World Health Organization (WHO)), para el año 2030 habrá 366 millones de personas con diabetes a nivel mundial, y según la Federación Internacional de Diabetes (en inglés, International Diabetes Federation (IDF)), esta cifra es aún mayor, alcanzando los 552 millones de diabéticos. Sin embargo, es una enfermedad que no puede evitarse en el caso de la DM tipo 1, y aunque la DM tipo 2 presenta un perfil hereditario, es cierto que existen ciertos factores que contribuyen a tener un mayor riesgo a desarrollarla, como son la edad, la obesidad y la falta de actividad física. Aunque un buen control de glucemia, de los niveles de colesterol y de la tensión arterial pueden prevenir ciertas complicaciones, aquellas más importantes no pueden ser evitadas, pero sí se puede retrasar su aparición y su progreso. A nivel ocular, la DM causa una serie de complicaciones, como son la catarata, glaucoma, queratopatía, cambios refractivos, parálisis de nervio oculomotor, inflamación crónica de los párpados, retinopatía diabética (RD) y edema macular diabético (EMD). Desde un punto de vista óptico, las estructuras involucradas en la potencia refractiva ocular y que pueden sufrir un deterioro en su calidad óptica son la película lagrimal, la córnea, el cristalino y el vítreo. Cada una de estas estructuras es vulnerable a cambios estructurales, morfológicos y fisiológicos causados por la DM. En la práctica clínica, la valoración de la calidad óptica de los dioptrios oculares y de la imagen retiniana puede realizarse mediante las medidas de aberraciones y dispersión ocular. El ojo humano es un sistema óptica imperfecto, siendo la córnea y el cristalino las principales fuentes de aberraciones, cuyas imperfecciones causan una desviación de los rayos respecto a la trayectoria deseada, causando una degradación en la calidad de la imagen retiniana. Las aberraciones pueden clasificarse en aquellas de bajo y de alto orden, siendo éstas últimas las analizadas en esta Tesis Doctoral. La dispersión intraocular es otro fenómeno que afecta a la imagen retiniana, y que se produce cuando la luz es reflejada, refractada, difractada o una combinación de las tres debido a variaciones del índice de refracción o a partículas presentes a lo largo de su trayectoria ocular. Cabe destacar que la dispersión intraocular puede dividirse en dispersión hacia adelante (en inglés, forward scattering) y hacia atrás (en inglés, backward scattering). En esta tesis la dispersión hacia atrás o retrodispersión ha sido utilizada para valorar la calidad óptica de la córnea. Cabe destacar que esta luz no llega a la retina, y por lo tanto no afecta a la calidad de la imagen retiniana, pero disminuye la cantidad de luz que llega a ésta. Dado la alta prevalencia de esta enfermedad, que continúa en aumento a causa del envejecimiento de la población y de los hábitos de vida no saludables, y a su impacto en la sanidad debido a sus complicaciones y a su alta tasa de mortalidad, es de gran interés determinar una serie de métricas que nos permitan valorar la progresión de la enfermedad, además de llegar a ser útiles en métodos de screening mediante la detección precoz de signos oculares relacionados con la DM. Por lo tanto, sabiendo todos los cambios que sufren las estructuras oculares debido a la DM, cómo pueden afectar tanto a la calidad óptica de sus estructuras como a la de la imagen retiniana y al desarrollo de instrumentos para valorar de una forma objetiva la calidad óptica del ojo, esta tesis está centrada en las complicaciones oculares producidas por la DM, además de cómo afectan a la calidad óptica tanto de los componentes oculares, como al resultado global que causan en la calidad de la imagen retiniana. Además, las complicaciones retinianas, como RD y el EMD, también han sido valoradas mediante la técnica de autofluorescencia de fondo de ojo, método que en el capítulo 5 se explica con detalle. Esta tesis tiene como objetivo principal explorar la utilidad de medidas no invasivas, tanto de calidad óptica como de autofluorescencia, que permitan el manejo y la detección temprana de complicaciones. En el capítulo 2, se muestra el objetivo principal de esta Tesis, así como los objetivos de cada uno de los estudios llevados a cabo para confirmar dicha hipótesis. El capítulo 3 se divide en dos medidas realizadas sobre córneas de pacientes diabéticos, en primer lugar, se evalúa el efecto que tiene la duración de la DM sobre dos parámetros estructurales corneales, como son la densidad endotelial y el espesor central en DM tipo 2, y en segundo lugar se valora la retrodispersión corneal en imágenes Scheimpflug mediante el desarrollo de una métrica con ayuda de un software médico llamado NIH ImageJ, tanto en pacientes diabéticos tipo 1 como tipo 2, y comparados con sujetos sanos. Así, en la primera parte de este capítulo, se valoran las diferencias de densidad endotelial y espesor central corneal (ECC) entre pacientes diabéticos tipo 2 y sujetos control sanos emparejados por edad, y las posibles consecuencias que tiene la duración de la enfermedad sobre ambos parámetros. Los resultados mostraron que el ECC era significativamente mayor y la densidad celular endotelial significativamente menor en pacientes diabéticos de larga duración (mínimo 10 años desde el diagnóstico) comparados con pacientes diabéticos recién diagnosticados (menos de un año desde el diagnóstico) y con los sujetos control. Ya que ambos grupos de pacientes diabéticos presentan un grupo control emparejado por edad, ambos parámetros corneales fueron comparados entre los dos grupos control y no hubo diferencias significativas para ningún parámetro. Además, mediante un análisis multivariado de varianza, se demostró que la duración de la diabetes tiene un efecto significativo sobre el ECC y la densidad celular endotelial. Además, en pacientes diabéticos, se observó que el ECC era significativamente diferente para un valor de hemoglobina glucosilada (HbA1c) de 7.5%, y la densidad celular endotelial para los valores de 7.0% y 7.5% de HbA1c. Por lo tanto, la diabetes tipo 2 altera de manera significativa la estructura y función corneal a largo plazo. Así, este estudio confirma el efecto que tiene la duración de la diabetes y el bajo control glicémico en los cambios de CCT y densidad endotelial. En la segunda parte se determinó la calidad óptica de la córnea mediante retrodispersión corneal central con imágenes de Scheimpflug en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2, y los resultados fueron comparados con sujetos sanos. Para ello, se realizó un análisis de imagen con NIH ImageJ de los sietes meridianos centrales y se determinaron dos regiones de estudio, los 3 mm y 5 mm centrales. Las medidas de retrodispersión corneal se realizaron en unidades de densidad óptica tras la correspondiente calibración de las imágenes en escala de grises a densidad óptica. Los resultados de este estudio piloto mostraron que la retrodispersión corneal fue significativamente mayor en pacientes diabéticos para ambas zonas de estudio. Sin embargo, cuando estos valores fueron comparados entre diabéticos tipo 1 y tipo 2 no se encontraron diferencias significativas. En pacientes diabéticos tipo 2 ambas zonas de estudio, 3 mm y 5mm, estaban relacionadas con la edad y el ECC, mientras que estas correlaciones no fueron significativas para los diabéticos tipo 1. Además, mediante el test Krukall-Wallis se determinó que la presencia de DM tenía un efecto significativo sobre la retrodispersión corneal central. Por lo tanto, según los resultados expuestos anteriormente, el análisis de densidad óptica corneal mediante las medidas de retrodispersión corneal podría ser una herramienta muy útil para el seguimiento y valoración de los cambios corneales causados por la DM. En el capítulo 4 se examinó la calidad óptica del ojo completo mediante el análisis de la distribución de aberraciones de alto orden totales, corneales e internas, en pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2. En este estudio piloto, los pacientes diabéticos tipo 1 presentaban unos valores de aberraciones totales que fueron ligeramente mayores que los que mostraban los diabéticos tipo 2. Se observó que el coeficiente de Zernike más predominante, y por lo tanto, que más contribuía al aumento de las aberraciones oculares totales, era el coma vertical interno para ambos grupos de diabéticos. En pacientes diabéticos tipo 1 las aberraciones totales estaban correlacionadas con la asfericidad posterior e inversamente correlacionadas con la edad. En diabéticos tipo 2, las aberraciones totales estaban correlacionadas con la edad y el ECC, e inversamente correlacionado con el volumen de cámara anterior. Por lo tanto existen cambios en la cara posterior de la córnea y el cristalino que causan un aumento de las aberraciones totales, creando así una degradación de la imagen retiniana. De este modo, la medida de calidad óptica ocular podría ayudar al seguimiento de los cambios oculares causados por la DM. En el capítulo 5 se muestra una revisión bibliográfica sobre el proceso de autofluorescencia, los fluoróforos endógenos oculares presentes en córnea, cristalino y epitelio pigmentario de la retina y la autofluorescencia ocular en DM. Centrándonos en la autofluorescencia de fondo de ojo, causada por los fluoróforos del epitelio pigmentario de la retina y que es la que atañe a esta Tesis, este capítulo además proporciona una revisión sobre los instrumentos disponibles en el mercado para la obtención de imágenes de fondo de ojo, sus diferencias en los principios básicos de cada uno de ellos, y también en la diferencias técnicas, como las longitudes de onda utilizadas para la excitación y detección, el proceso de adquisición de la imagen y los algoritmos usados en el procesado posterior de la imagen. En el capítulo 6 se estudia la utilidad de las imágenes de autofluorescencia obtenidas con una cámara retiniana no midriática en la detección de la RD y el EMD. En primer lugar, se valoró la autofluorescencia de fondo y la función visual en pacientes diabéticos. Las imágenes de autofluorescencia fueron obtenidas con la cámara digital CR 2-Plus, y la función visual fue valorada con la medida de la función de sensibilidad al contraste. Cuestionarios como “Visual-Functionning Questionnaire-25” y “Diabetes Self-Management Questionnaire (DSMQ) fueron utilizados para valorar la calidad de vida y el autocontrol de la diabetes que presentaban los pacientes, además de un nuevo cuestionario que valora el riesgo de padecer diabetes basado en preguntas sobre el estilo de vida y antecedentes familiares. Las imágenes fueron normalizadas y homogeneizadas utilizando MATLAB 2013b para mejorar la posible detección de alteraciones retinianas, y que fueron denominadas como imágenes de autofluorescencia optimizadas. Se obtuvieron por lo tanto tres tipos de imagen del fondo de ojo por paciente, imagen en color, de autofluorescencia y de autofluorescencia optimizada. En los resultados de este estudio piloto se observó que tanto las imágenes de autofluorescencia como las optimizadas mostraban un mayor número de alteraciones retinianas relacionadas con la RD cuando fueron comparadas con las imágenes en color. En los pacientes diabéticos se observaron signos compatibles con microaneurismas, dilataciones capilares y hemorragias, que fueron más numerosos en las imágenes de autofluorescencia, tanto en la no optimizada como en la optimizada, que en la imagen de color. En sujetos controles con riesgo a desarrollar DM se observó un mayor número de defectos del epitelio pigmentario de la retina que en sujetos sin riesgo de padecer dicha enfermedad, observados en menor cantidad en las imágenes en color. En relación a la función visual y a la calidad de vida no hubo diferencias entre pacientes diabéticos y sujetos control. Por lo tanto, las imágenes de autofluorescencia y las de autofluorescencia optimizada muestran alteraciones relacionadas con la RD que no son observadas en las imágenes de fondo de ojo en color. Ambos tipos de imágenes de autofluorescencia podrían utilizarse como prueba complementaria para la detección precoz de alteraciones asociadas al desarrollo y progresión de la RD. En segundo lugar, se valoró la capacidad de las imágenes de autofluorescencia en la detección del EMD. Para ello, se utilizó la misma cámara retiniana no midriática y se llevó a cabo el mismo procesamiento de imágenes con MATLAB 2013b. En una valoración cualitativa de las imágenes se observó que aquellos pacientes con EMD presentaban unas alteraciones hiperautofluorescentes en la zona macular compatibles con EMD. Además, se realizó un análisis cuantitativo de la señal de autofluorescencia. Para ello, la zona macular fue dividida en tres zonas: fóvea, parafovea y perifovea. La señal de autofluorescencia fue medida en escala de grises. Los resultados del análisis cuantitativo mostraron que los pacientes diabéticos con EMD tenían mayores valores de autofluorescencia en todas las zonas estudiadas. La señal de autofluorescencia en la zona de la fóvea fue estadísticamente menor que las correspondientes a las zonas parafoveal y perifoveal. Además, los valores de autofluorescencia estaban correlacionados con los niveles de HbA1c en pacientes diabéticos con EMD. Aunque se trata de un estudio piloto con una muestra reducida, los resultados muestran que las imágenes de autofluorescencia obtenidas con una cámara retiniana no midriática podrían llegar a ser una prueba complementaria para la valoración y seguimiento del EMD en pacientes diabéticos con RD. En el capítulo 7 se muestra la discusión de la hipótesis inicial y de los objetivos establecidos en esta Tesis, en función de los resultados obtenidos en cada uno de los estudios realizados. Finalmente en el capítulo 8 se reúnen las conclusiones generales, en función de lo expuesto en cada capítulo, así como las sugerencias para posibles estudios futuros.