Validación de un modelo in situ de predicción de absorción en colon. Aplicación al desarrollo de formas de liberación controlada

Resumen

VALIDACIÓN DE UN MODELO IN SITU DE PREDICCIÓN DE ABSORCIÓN EN COLON. APLICACIÓN AL DESARROLLO DE FORMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA El intestino delgado es considerado el órgano principal para llevar a cabo el proceso de absorción de xenobióticos. Sin embargo, el colon no se ha tenido en cuenta tradicionalmente como órgano destinado a la absorción. Por este motivo, existe una escasez de estudios científicos relacionados con la absorción de moléculas en colon. En las últimas décadas, el auge de las fórmulas de liberación controlada ha provocado que los estudios de absorción de moléculas en colon ganen importancia, ya que para este tipo de formulaciones farmacéuticas el tramo distal del tracto gastrointestinal es el lugar principal de absorción. Por lo que resulta necesario conocer la permeabilidad del principio activo en este segmento distal antes de abordar la formulación de estas formas de administración. Por todo ello, en esta Tesis Doctoral se ha realizado la validación de un modelo de perfusión in situ que permita predecir la absorción de compuestos en colon y para tal fin se han establecido y analizado diferentes correlaciones. Adicionalmente, se han estudiado dos posibles estrategias para modificar la absorción en colon de fármacos de alta y baja permeabilidad. La perfusión in situ sin recirculación basada en el método de Doluisio fue la técnica escogida para determinar la permeabilidad en colon de rata. Por lo que, en primer lugar, se procedió a validar esta técnica en intestino delgado de rata comparando los resultados que proporciona con los obtenidos utilizando el método de paso simple, por ser este último ampliamente empleado para predecir la absorción de compuestos en intestino delgado. Las correlaciones establecidas demostraron que ambos métodos son igual de válidos para determinar la absorción en intestino delgado de rata, predecir la absorción intestinal en humanos y clasificar los compuestos según los criterios del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). A continuación, se validó la técnica de perfusión in situ utilizada en colon de rata. Las correlaciones obtenidas demostraron que a partir de la permeabilidad determinada en intestino delgado de rata es posible predecir la permeabilidad en colon de esta misma especie. Asimismo, también se obtuvo que los monocultivos celulares de Caco-2 son una técnica in vitro con la que se puede predecir la absorción en colon de rata. Además, el método objeto de estudio es válido para predecir la absorción colónica en humanos y, por tanto, es útil para realizar el cribado de moléculas candidatas a ser formuladas en formas farmacéuticas de liberación controlada. Una vez validado el método de perfusión, se estudió el desarrollo de un par iónico y de nanopartículas poliméricas como estrategias para modificar la absorción en colon de fármacos modelo de baja y alta permeabilidad. La formación de un par iónico con atenolol permitió aumentar la permeabilidad en colon de este compuesto. Y con la formulación de nanopartículas poliméricas de ibuprofeno se obtuvo una liberación sostenida de este principio activo.