Modelización matemática de la multirrecidiva y heterogeneidad individual para el cálculo del riesgo biológico de recidiva y progresión del tumor vesical no músculo invasivo

Zusammenfassung

El tumor vesical no músculo invasivo (TVNMI) es un tumor con alta prevalencia en nuestra área que genera altos costes debido al seguimiento prolongado del mismo. Estos tumores suelen recidivar con una alta frecuencia (eventos repetidos) y estos eventos podrían estén relacionados entre si, además puede producirse un suceso diferente a la recidiva como es la progresión tumoral a formas músculo invasivas. Esta dependencia entre los eventos, junto con heterogeneidad individual frente al proceso tumoral, no permiten utilizar las técnicas estadísticas de los estudios de supervivencia habituales. El objetivo del estudio es explorar nuevos modelos matemáticos capaces de incorporar las características propias de este tumor para calcular el riesgo biológico de recidiva y progresión tumoral del TVNMI. Con ello podremos establecer programas de seguimiento y tratamientos individualizados. Se realiza para ello un estudio de una cohorte de 960 casos diagnosticados de TVNMI primario en el Hospital La Fe (Valencia) entre 1995-2009. Con el fin de validar nuestros resultados se incluyen 240 casos de TVNMI del Instituto valenciano de Oncología de Valencia (IVO). Analizamos las variables que influyen el tiempo libre de enfermedad (recidiva o progresión) mediante el estimador Kaplan-Meier y posteriormente explorar la relación conjunta de estas variables con el tiempo libre de enfermedad hasta un primer evento a través del análisis de supervivencia multivariante (modelo Cox). Mediante extensiones del modelo de Cox como el modelo de Andersen-Gill, que incluye las variable número previo de recidivas, y el término fragilidad, que permite incluir la heterogeneidad individual de un paciente, incorporamos dos características de los procesos recurrentes que permiten conocer el tiempo libre de recidiva. Con el fin de conocer el tiempo libre hasta un evento terminal (recidiva o progresión) realizamos un análisis mediante el modelo de fragilidad conjunta. Establecemos una validación interna de los modelos desarrollados mediante calibración y discriminación junto con una validación externa a partir de datos de pacientes del IVO. Finalmente obtenemos una puntuación para la recidiva y progresión a partir de los coeficiente de los modelos obtenidos con el fin de establecer grupos de riesgo. A partir del modelo de AG y el modelo de fragilidad conjunta se han calculado los riesgos biológicos para la recidiva y progresión tumoral de los TVNMI. De las siete variables clínicas y patológicas incluidas en la base de datos (edad, estadio, carcinoma in situ, grado, tamaño, numero y tratamiento), cinco resultan significativas en el análisis multivariante para la primera recidiva tumoral; edad, grado, numero, tamaño y tratamiento, mientras que dos variables fueron para la progresión; edad y grado. Tras obtener estos resultados determinamos que los tiempos de supervivencia para recidiva y progresión obtenidos están bien ajustados gracias a la validación y diagnostico del análisis multivariante. Los pacientes entraran en un protocolo de seguimiento individualizado a su riesgo biológico que será calculado cada vez que se genere un evento tumoral. Este sistema podría ser también utilizado para determinar un tratamiento adyuvante. Se determina la capacidad predictiva del modelo AG y el de fragilidad conjunta mediante el índice de concordancia y se compara con una fuente externa de datos. La capacidad predictiva de nuestra serie respecto a la base externa es similar y por tanto se han validado los modelos externamente. Gracias a la modernización matemática obtenemos predicciones más fiables que permitirá llevar a cabo decisiones terapéuticas adaptadas al tumor y que influirán en la supervivencia así como en la rápida detección de complicaciones